徐 寧 唐海沁 張亞文

(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年心血管科，合肥，230032)

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)是由于心臟結構性或功能性疾病導致的一組復雜的臨床綜合征，是心臟疾病末期導致心功能不全的綜合征，是一種進行性病變，其5年存活率與惡性腫瘤相近[1]。芪藶強心膠囊是吳以嶺院士以絡病理論為指導研制的治療心血管疾病的中成藥，該藥自2004年上市以來，受到臨床醫(yī)師及患者的青睞和好評。目前，以芪藶強心膠囊療效及安全性為觀察對象的試驗論文逐年增多，但是對其療效及安全性進行系統(tǒng)評價的文獻很少見。檢索、整理近5年來發(fā)表的隨機對照文獻，對其治療心力衰竭的安全性及有效效進行了系統(tǒng)評價，以期為進一步研究提供幫助，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

表1 納入文獻的一般情況和質量評價

1.1.1 研究對象 納入的病例符合CHF的診斷標準，心功能分級按NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。

1.1.2 干預及對照措施 芪藶強心膠囊治療組(治療組):在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上加服芪藶強心膠囊2－6粒Tid或單獨口服芪藶強心膠囊;對照組:常規(guī)西醫(yī)治療。

1.1.3 結局指標 N末端腦鈉肽前體(NTpro－BNP)、B型腦鈉肽(BNP)、6分鐘步行試驗(6MWT)、左室射血分數(shù)(EF)、NYHA心功能療效、不良反應(以頭暈、惡心、嘔吐、電解質紊亂等為指標)。

1.1.4 研究類型 隨機或半隨機對照試驗且不受語種及發(fā)表限制，也不論是否采用盲法。

1.1.5 排除標準 1)文獻研究設計不嚴謹，樣本情況交代不清;2)針對急性心力衰竭、急性心肌梗塞、肺源性心臟病、先天性心臟病的臨床研究。3)重復發(fā)表或有數(shù)據(jù)重復的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Embase、Pubmed、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。篩選中英文文獻及其參考文獻，檢索日期從2008年至2013年9月。中文檢索詞:芪藶強心膠囊、心力衰竭、心功能不全;英文檢索詞:heart failure、cardiac failure、heart decompensation、qiliqiangxin。

1.3 資料提取 由兩名評價員獨立評價和提取資料，應用事先設計的表格從原始文獻中提取資料，如遇分歧，通過討論解決。資料提取包括:納入病例的臨床特征(年齡、性別、基礎心功能情況等)，干預措施的特點(芪藶強心膠囊的用量及療程)，療效評價指標及研究結果等。

1.4 質量評價 納入研究的方法學質量采用Cochrane Reviewer’s Handbook隨機對照試驗的質量評價標準進行評價:1)隨機分配方法;2)分配隱藏情況;3)是否采用盲法;4)失訪或退出的報道(包括失訪人數(shù)和原因)，是否采用意向治療(ITT)分析;5)基線可比性。完全滿足以上5條質量標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級;部分滿足以上質量標準，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級;完全不滿足以上質量標準，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度，為C級。

1.5 統(tǒng)計學分析 分析納入研究的臨床異質性，對無臨床異質性的研究采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析以標準化平均差(SMD)、優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應量。各納入研究結果間的異質性用P值和I2來評價，如P≥0.05時可認為多個同類研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析;當P＜0.05，I2≥50%時，采用描述性分析，若 I2＜50%，分析異質性產(chǎn)生的原因，如仍無法判斷異質性的來源，但臨床及方法學質量組間可認為具有異質性需要合并時，則采用隨機效應模型進行分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略初檢出200篇中文文獻和篇英文文獻，通過閱讀文題和摘要后初篩出50篇文獻，進行全文閱讀和質量評價后，按統(tǒng)一納入和排除標準，最終納入28項研究。

2.2 納入研究的一般特征及質量評價 研究共納入28項研究，包括2 536名研究對象，其中治療組1 309例，對照組1 227例。在本文所納入的研究中有5項研究的質量等級為B級，其余23項研究的質量等級為C級(見表1)。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 N末端腦鈉肽前體和B型腦鈉肽 治療組N末端腦鈉肽前體低于對照組[SMD=－1.57，95%CI(－1.79，－1.34)，P ＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖1;治療組B型腦鈉肽低于對照組[SMD=－0.60，95%CI(－0.77，－0.43)，P ＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖2。

2.3.2 NYHA心功能療效 采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[30]中“中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則”的心功能療效判斷標準:1)顯效:心功能達到I級或心功能提高2級;2)有效:心功能提高1級，但未達到I級;3)無效:心功能分級無變化;4)惡化:心功能惡化1級或1級以上?？傆行Ю龜?shù)=顯效例數(shù)+有效例數(shù)。治療組改善NYHA心功能分級效果與對照組比較有統(tǒng)計學意義[OR=3.48.95%CI(2.66，4.55)，P ＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。

2.3.3 6分鐘步行試驗 6分鐘步行試驗方法:受試者在安靜、通風的長30 m左右走廊內(nèi)來回行走，試驗前向患者解釋試驗目的和方法，讓患者盡可能快地走完6 min，必要時可稍作休息，試驗前后測量心率、血壓、呼吸頻率，試驗中監(jiān)測心電圖、臨床癥狀，試驗時研究者坐在長廊一端的椅子上記時，6 min步行結束時記錄行走的距離。治療組6分鐘步行試驗距離遠于對照組，[SMD=1.03，95%CI(0.91，1.16)，P ＜ 0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖4。

2.3.4 左室射血分數(shù)(EF) 通過心臟彩超測量患者左室射血分數(shù)，治療組左室射血分數(shù)明顯高于對照組[SMD=1.06，95%CI(0.96，1.16)，P ＜ 0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖5。

2.3.5 不良反應 以頭暈、惡心、嘔吐、電解質紊亂等為指標，治療組不良反應發(fā)生率低于對照組[OR=0.23.95%CI(0.11，0.47)，P ＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。

圖1 治療組與對照組NTpro－BNP水平的比較

圖2 治療組與對照組B型腦鈉肽水平的比較

圖3 治療組與對照組NYHA心功能療效的比較

圖4 治療組與對照組6分鐘步行試驗距離的比較

圖5 治療組與對照組左室射血分數(shù)的比較

2.4 發(fā)表偏倚評估 以圖7中間豎直的線為中心，納入的研究分布較好，小樣本研究結果基本分布在總體效應或大樣本研究周圍，呈倒漏斗形說明納入研究偏倚性較小，潛在的偏倚對最終結論無實質性影響，因此納入的文獻可以進行Meta分析。

圖6 治療組及對照組不良反應情況的分析

圖7 治療組及對照組NYHA心功能情況漏斗圖

3 討論

3.1 納入文章的特征和質量 本研究根據(jù)納入和排除標準篩選后，共納入28篇文獻，包括2 536例研究對象。根據(jù)Cochrane Reviewer’s Handbook隨機對照試驗的質量評價標準進行評價，評價結果顯示有5項研究的質量等級為B級，而有23項研究的質量等級為C級。研究者根據(jù)是否采用服用芪藶強心膠囊(一般為2～6?？诜?，Tid，療程≥4周)對研究對象進行分組分析。

3.2 本研究對臨床的指導意義 CHF是心臟疾病發(fā)展末期心功能不全的綜合征，臨床上主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、氣喘、水腫等，現(xiàn)代醫(yī)學對心力衰竭的治療是在利尿、擴管、強心、改善功能的同時，改善和延緩心肌重構，控制病情進展。CHF屬于中醫(yī)學胸痹、水腫、喘證、心悸等范疇，屬于本虛標實之證。芪藶強心膠囊是吳以嶺院士以絡病理論為指導研制的治療心血管疾病的中藥新藥，選用黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮等藥制成，其主要功能是益氣溫陽、活血通絡、利水消腫，從而改善患者心慌氣短、不能平臥、尿少水腫的等心力衰竭癥狀。

現(xiàn)代藥理研究證實，芪藶強心膠囊的成分具有抗心力衰竭的作用。黃芪具有非洋地黃類正性肌力作用，可提高左室射血分數(shù)，改善左心室構型[31]。人參和附子合用能顯著降低血清BNP水平，能顯著減輕心肌纖維化[32]。丹參活血和血，具有改善微循環(huán)、擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧量作用。葶藶子瀉肺利水，可增強心肌收縮力，增加心輸出量，降低靜脈壓，減輕心臟負荷;紅花活血化瘀;陳皮調(diào)暢氣機;澤瀉利水消腫;香加皮強心利尿，可抑制心肌細胞膜;玉竹養(yǎng)心陰以防利水傷正;玉竹養(yǎng)陰以防傷正;桂枝溫陽化氣。徐濤[33]等人的研究表明:芪藶強心膠囊可改善心力衰竭大鼠的血流動力學，降低血漿中ET－1、Ag－II和TNF－α的含量，改善心力衰竭大鼠的心功能，可能與上調(diào)PPARα的表達和活性有關。劉新燦[11]等人和張杰[9]的臨床研究也證明了芪藶強心膠囊降低血漿中炎性因子和醛固酮的含量，改善患者的心功能，與之相符合。

本研究結果提示芪藶強心膠囊具有提高心功能并增強運動耐力、改善左室收縮和舒張功能、降低BNP和NT－proBNP水平、提高生活質量的作用。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 本研究有一定的局限性。本研究納入研究多為臨床型的研究，但所納入研究符合臨床試驗標準的RCT研究很少。26篇研究提及隨機分配，但僅有5篇研究有具體隨機分配方法。病例的納入及基本情況可能不同，服用藥物劑量不同，療程長短不一，檢查方法及標準不一致，且可能部分研究樣本含量較少，文獻質量較低，因而提示存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性，影響了作為循證醫(yī)學證據(jù)的力度。

綜上所述，芪藶強心膠囊對改善CHF患者的心功能和生活質量明顯有效，且不良反應不多于常規(guī)西藥抗心力衰竭治療。但本研究結果受納入文獻質量限制。該結果僅作為一個有益的探索。本研究為芪藶強心膠囊治療CHF提供循證醫(yī)學證據(jù)，希望更多的關于芪藶強心膠囊的臨床研究問世，以中醫(yī)望聞問切辨證施治，特別是采用規(guī)范的“CONSORT for TCM”方法，符合循證醫(yī)學的臨床試驗要求的臨床研究，為中藥治療CHF提供依據(jù)，進一步促進我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

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