陜西省銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院（銅川727000） 張改華 杜文英

乳腺癌是一種高度分子異質(zhì)性疾病，相同形態(tài)學(xué)腫瘤之間可能具有完全不同的臨床及病理特點，正是因為這種分子生物學(xué)的差異使得其具有不同的治療反應(yīng)性及預(yù)后差異性。2000年P(guān)erou等人［1］首次利用基因芯片檢測了65例乳腺癌標(biāo)本，依據(jù)基因表達(dá)譜的差異將乳腺癌分為了四種分子亞型，這就更有利于指導(dǎo)乳腺癌的個體化治療及預(yù)測臨床預(yù)后。本文旨在通過分析65例乳腺癌病歷資料，了解不同分子亞型乳腺癌的臨床與病理特點，在前人的研究報道基礎(chǔ)上添加了乳腺癌分子亞型的月經(jīng)與家族史狀況，以期更好的反映分子亞型的臨床與病理特點，指導(dǎo)乳腺癌的個體化治療與最大程度的準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后。

資料與方法

1 一般資料 收集陜西銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院外科、腫瘤科2006年1月至2012年12月確診的乳腺癌病例151例，均為女性，年齡27～81歲，中位年齡51歲，每一位患者均經(jīng)病理證實，都有完整的臨床資料。

2 分 組 根據(jù)乳腺癌病理組織中ER、PR、HER2情況劃分分子亞型［2］：Luminal A型乳腺癌（ER+，和（或）PR+，HER2-）、Luminal B型乳腺癌（ER+，和（或）PR+，HER2+）、HER2過表達(dá)型乳腺癌（ER-，PR-，HER2+）和Basal-Like型乳腺癌（ER-，PR-，HER2-）。ER、PR陽性標(biāo)準(zhǔn)［3］：細(xì)胞免疫組化顯示，無論細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜超過10%腫瘤細(xì)胞表達(dá)激素受體標(biāo)記，則屬陽性。HER2陽性的標(biāo)準(zhǔn)：免疫組化染色0或1個（+）為陰性，3個（+）為陽性，2個（+）者則用熒光原位雜交（Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）進(jìn)行驗證存在基因拷貝數(shù)擴增者，則認(rèn)定為陽性，否則認(rèn)為陰性。

3 觀察指標(biāo) 四型乳腺癌患者的分布比率、發(fā)病年齡、腫塊大小、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、月經(jīng)情況、家族史情況。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料采用卡方檢驗，檢驗水平ɑ=0.05.

結(jié) 果

1 乳腺癌分子亞型的分布狀況：本文結(jié)果顯示，在151例乳腺癌病例中，Luminal A型所占比例最大，共79例，占總數(shù)的52.3%；Luminal B型乳腺癌與HER2過表達(dá)型乳腺癌所占比例最小，Luminal B型乳腺癌共20例，占總數(shù)的13.2%；HER2過表達(dá)型乳腺癌共22例，占總數(shù)的14.6%；Basal-Like型乳腺癌所占比例居中，共30例，占總數(shù)的19.9%。

2 各亞型乳腺癌的發(fā)病年齡：Luminal A型患者年齡分布在28～81歲，平均年齡為54.01歲。Luminal B型患者年齡分布在33-67歲，平均為47.57歲。HER2過表達(dá)型患者年齡分布在27～60歲，平均為45.32歲。Basal-Like型患者年齡分布在27～80歲，平均為49.71歲。并對各年齡段在各組乳腺癌的構(gòu)成比進(jìn)行分析，在40～59歲這一年齡段各組所占的比例較大，共83例，占總數(shù)的55%。其中，40～49歲者占25.8%，50～59歲者占29.2%。以35歲為界將各組病例分成兩組進(jìn)行分析，在四型乳腺癌中，Basal-Like型乳腺癌年輕者所占的比例大；在≥35歲年齡段中，Luminal A型乳腺癌患者所占比例最大，見表1。

3 各亞型乳腺癌的月經(jīng)狀況：對各組乳腺癌的月經(jīng)狀況進(jìn)行分析，在各型乳腺癌患者中，已絕經(jīng)者所占比例高，共87例，占總數(shù)的57.6%。其中，Basal-Like型乳腺癌絕經(jīng)前者的比例最高，占60%；而在四型乳腺癌中，Luminal A型乳腺癌絕經(jīng)后者所占比例最大，占總數(shù)的67.1%，其次是Luminal B型乳腺癌，占總數(shù)的60.0%。組間比較，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 各亞型乳腺癌的發(fā)病年齡及月經(jīng)狀況（%）

4 各亞型乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：四型乳腺癌患者中，淋巴結(jié)陰性者共80例（占總數(shù)的53.0%）高于淋巴結(jié)陽性者共71例（占總數(shù)的47%），其中，HER2過表達(dá)型乳腺癌和Basal-Like型乳腺癌淋巴結(jié)陽性比例為54.5%及53.3%，高于Luminal A型乳腺癌和Luminal B型乳腺癌，比例分別是43%及50%。兩者比較，據(jù)有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在淋巴結(jié)陽性的病例中，以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目3枚為界，進(jìn)行組間比較，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≤3枚的病例中，Luminal A型乳腺癌所占比例最高；進(jìn)一步對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚的病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Luminal B型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥10枚者所占比例最高；HER2過表達(dá)型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目4～9枚者的比例最高，見表2。

表2 各亞型乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（%）

5 各型乳腺癌的腫瘤最大徑情況：根據(jù)腫瘤的最大徑，以2.0cm為界進(jìn)行分析，在四型乳腺癌中，Lu-minal A型和Luminal B型乳腺癌在腫瘤最大徑≤2cm所占的比例較大，分別為51.9%及55.0%；而在＞2.0cm乳腺癌中，四型乳腺癌中，腫瘤最大徑大于5.0cm者所占比例均較小，在腫瘤最大徑≤5cm中，HER2過表達(dá)型和Basal-Like型中所占的比例較大，分別為72.7%及70.0%。兩者比較，據(jù)有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 各型乳腺癌的腫瘤最大徑情況（%）

6 各型乳腺癌家族史狀況：乳腺癌家族史指至少有一個一級親屬的乳腺癌患者。在四型乳腺癌患者中，在Basal-Like型乳腺癌中有家族史所占的比例較高。組間比較，據(jù)有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 各亞型乳腺癌的家族史狀況（%）

討 論

隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，如今對乳腺癌分子亞型的研究日益深入，已經(jīng)成為研究的重點，從而更有助于指導(dǎo)乳腺癌的個體化治療及預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。不同分子亞型的乳腺癌在臨床與病理上存在很大差異，因此從分子水平上對乳腺癌進(jìn)行分析，以便更精確的認(rèn)識乳腺癌的生物學(xué)行為，估計預(yù)后，選擇和探索更有針對的個體化治療方案。

1 各型乳腺癌的分布：有文獻(xiàn)報道［4］記載，在各型乳腺癌中，Luminal A型所占比例最高，約50%左右，Basal-Like型約占20%左右，Luminal B型和HER2過表達(dá)型所占比例較小。本組研究數(shù)據(jù)顯示四型乳腺癌中，Luminal A型所占的比例最高，占總數(shù)的52.3%；Basal-Like型占總數(shù)的19.9%；Luminal B型和HER2過表達(dá)型所占的比例較小，分別占總數(shù)的13.2%和14.6%，與以往文獻(xiàn)報道基本一致。從分子水平上說，造成這種分布差異的原因可能在于各種分子觀測指標(biāo)的在乳腺癌中表達(dá)率的不同。乳腺癌中ER總陽性表達(dá)率為60%～70%，PR陽性表達(dá)率與ER基本相同［6］，約50%～70%，而Luminal A型高表達(dá)ER，所以所占比例較高；而HER-2的陽性表達(dá)率約20%～30%［5］，Luminal B型乳腺癌表達(dá)ER但又同時表達(dá)Her-2，所以所占的比例較??；HER2過表達(dá)型只有 Her-2的表達(dá)，無ER、PR的表達(dá)，故分布較少；Basal-Like型因無陽性表達(dá)，所占比例居中。

乳腺癌屬于激素敏感性腫瘤，體內(nèi)雌激素水平的異常上升，是刺激乳癌細(xì)胞增生的主要因素之一。內(nèi)分泌治療的機理是改變腫瘤生長所需的內(nèi)分泌環(huán)境，臨床上采取清除雌激素或抑制其作用的方法，而達(dá)到腫瘤消退治療的目的。Luminal A型和Luminal B型因激素受體陽性，可采取內(nèi)分泌治療，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。HER2過表達(dá)型因Her-2過表達(dá)，可采取分子靶向治療提高患者的預(yù)后。Basal-Like型乳腺癌因ER-，PR-，HER2-，又稱三陰性乳腺癌，內(nèi)分泌及分子靶向治療無效，但研究表明Basal-Like型乳腺癌對化療的敏感性高于其他類型乳腺癌，所以Basal-Like型乳腺癌可采取以化療為主，放療及其他治療為輔的綜合治療，以期提高療效降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

2 各型乳腺癌的年齡、月經(jīng)、淋巴結(jié)、腫瘤最大徑、家族史狀況：從發(fā)病年齡看，本文觀察結(jié)果為在Luminal A型乳腺癌中患者發(fā)病年齡較大，≥35歲者所占的比例為92.4%，同時絕經(jīng)后患者所占的比例最高，占67%；Basal-Like型乳腺癌患者發(fā)病年齡較小，同時絕經(jīng)前者的比例亦最高，占60%。月經(jīng)狀況上，Basal-Like型和HER2過表達(dá)型乳腺癌在絕經(jīng)前者所占的比例亦最高，而在Luminal A型乳腺癌及Luminal B型乳腺癌在絕經(jīng)前者所占的比例較低。就臨床而看，發(fā)病年齡越低，更易出現(xiàn)淋巴浸潤，發(fā)生肺、腦轉(zhuǎn)移，故認(rèn)為Basal-Like型在乳腺癌分子亞型中預(yù)后較差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險大。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，Luminal A型和Luminal B型淋巴結(jié)陽性率低于HER2過表達(dá)型及Basal-Like型。Luminal A型患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目1-3枚的比例最高，HER2過表達(dá)型患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目4-9枚的比例最高，Luminal B型患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞10枚的比例最高?？梢奌ER2過表達(dá)型患者和Luminal B型患者多枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。Hutter等認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是影響乳腺癌預(yù)后的決定因素之一，淋巴結(jié)若無轉(zhuǎn)移者預(yù)后則好，一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者則預(yù)后差，且轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，患者預(yù)后越差。

從腫瘤最大徑來看，本文結(jié)果表明在Luminal A型和Luminal B型乳腺癌中腫瘤最大經(jīng)≤2cm所占的比例較大，而在HER2過表達(dá)型和Basal-Like型乳腺癌中腫瘤在最大徑在＜2cm≤5cm所占的比例最大。一般認(rèn)為，原發(fā)腫瘤最大徑越大，發(fā)生浸潤可能性越大，所以HER2過表達(dá)型和Basal-Like型乳腺癌較Luminal A型和Luminal B型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險大。乳腺癌患者生存期長短可因原發(fā)腫塊大小不同而呈臺階式改變。Carter等人研究了24740例乳腺癌的患者資料后發(fā)現(xiàn)，腫瘤的直徑≤2cm患者，不論有無淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，5年總生存率為91.3%，而2～5cm患者為79.8%，＞5cm患者則為62.7%。

從家族史來看，在Basal-Like型乳腺癌中，有家族史者所占的比例大，而乳腺癌有家族史的患者常伴隨乳腺癌易感基因BRCAI的突變，是Basal-Like型乳腺癌預(yù)后不良的因素之一。

綜上所述，Luminal A型和Luminal B型乳腺癌對內(nèi)分泌治療敏感，較HER2過表達(dá)型和Basal-Like型乳腺癌的預(yù)后好，同時復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險低。但Luminal B型患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多者所占比例高，而從分子學(xué)上，Her-2陽性型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯增加，使得Luminal B型乳腺癌比Luminal A型的預(yù)后差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加。HER2過表達(dá)型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多者所占比例大，腫瘤直徑大，所以預(yù)后較Luminal A型和Luminal B型差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險大。但因?qū)Π邢蛑委熋舾?，與Basal-Like型乳腺癌相比預(yù)后較好，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險低。Basal-Like型乳腺癌發(fā)病年齡小，絕經(jīng)前患者所占比例大，淋巴結(jié)陽性率高，腫瘤直徑大，有家族史者所占的比例大，同時對內(nèi)分泌及分子靶向治療無效，提示Basal-Like型乳腺癌預(yù)后最差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險最大。對不同亞型乳腺癌臨床與病理特點研究，可有效的指導(dǎo)乳腺癌的個體化治療及預(yù)測患者預(yù)后。

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