牛 瑤 顧 挺 古麗娜爾·沙丁

對不明原因發(fā)熱兒童做出病因?qū)W準確診斷在臨床上仍是一個難題，盡管多數(shù)發(fā)熱原因是由細菌或病毒感染引起的，但其中仍有20%的發(fā)熱原因不明［1］，這其中大部分由嚴重細菌感染(SBIs)所致［2］，因此及早發(fā)現(xiàn)SBIs的患兒，給予合理治療方案至關(guān)重要［3，4］。降鈣素原(PCT)是反映細菌感染的血清標志物之一［6］，細菌感染時PCT水平的改變具有較高的特異性［7］，且與檢測的時點(熱程)密切相關(guān)。有系統(tǒng)評價顯示PCT對不明原因發(fā)熱兒童SBIs有較好的診斷價值［5］，但并未對PCT檢測時熱程進行分析，也未納入中文發(fā)表的文獻。為此本文進一步檢索相關(guān)文獻，以Meta分析的方法探討PCT對不同熱程不明原因發(fā)熱兒童SBIs的診斷價值，同時也對納入外周血WBC與中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)的傳統(tǒng)炎性指標進行合并分析，評估上述3個指標對不明原因發(fā)熱兒童SBIs的診斷價值。

1 方法

1.1 文獻納入和排除標準 ①已發(fā)表的PCT對不明原因發(fā)熱兒童SBIs診斷的文獻，不限于文獻中是否報道了WBC和ANC;②年齡為出生至18歲;③文獻中有對不明原因發(fā)熱的描述，即通過詳細病史詢問和查體不能明確發(fā)熱原因;④以臨床確診為SBIs患兒為病例組，以臨床確診非SBIs患兒為對照組，且文獻中有SBIs診斷標準的描述和介紹;⑤文獻數(shù)據(jù)能夠列出診斷試驗四格表數(shù)據(jù);⑥文獻語種限定為中文和英文;⑦排除未報道檢測PCT時熱程的文獻。

1.2 文獻檢索、篩選和評價 本文文獻檢索、篩選和質(zhì)量評價均由?，幒凸披惸葼枴ど扯—毩⑼瓿?，意見不一致時協(xié)商解決。

1.2.1 文獻檢索 檢索 Web of Knowledge、PubMed、Cochrane圖書館、Medline、EMBASE、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫至2014年7月1日。英文數(shù)據(jù)庫檢索同時使用主題詞和自由詞，檢索式為 bacterial infections(MeSH)OR bacterial infection* (text word)AND procalcitonin(text word)OR PCT(text word)AND fever(MeSH)OR fever(text word)，并利用檢索限制功能將年齡限定為0～18歲。中文數(shù)據(jù)庫使用題名或關(guān)鍵詞檢索，檢索式為“細菌感染”AND“降鈣素原”O(jiān)R“PCT”AND“發(fā)熱”。

1.2.2 文獻篩選 閱讀標題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，之后閱讀全文決定是否納入。

1.2.3 資料提取 ①一般情況及臨床信息:包括題目、作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計類型、SBIs類型、SBIs細菌、年齡、PCT檢測方法與時點等信息;②診斷參數(shù):PCT界值以及診斷試驗四格表參數(shù):包括真陽性值(TP)、假陽性值(FP)、真陰性值(TN)、假陰性值(TN)，計算敏感度、特異度、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)和診斷比值比(DOR)及其95%CI。

1.2.4 文獻質(zhì)量評價 采用Whiting等［8］提出的診斷性試驗QUADAS評價標準對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括變異(條目①、②)、偏倚(條目③～ ⑦、⑩～ ○12、○14、報告質(zhì)量(條目⑧、⑨、○13)?？紤]到PCT為自動化儀器檢測，不存在盲法(條目⑩)和結(jié)果判讀應用臨床資料在文獻中不便表達(條目○12)的情況。故采用12個條目進行評價。每個條目以“是”、“否”及“不清楚”判斷。

1.3 統(tǒng)計學方法 診斷試驗四格表數(shù)據(jù)和PCT界值錄入MetaDisc 1.4軟件和Stata 12.0軟件。

1.3.1 異質(zhì)性檢驗 采用Spearman相關(guān)分析檢驗由閾值效應引起的異質(zhì)性;采用χ2檢驗評價敏感度和特異度的異質(zhì)性;Cochrane-Q檢驗評價PLR、NLR和DOR的異質(zhì)性，檢驗水準為α=0.05。采用I2評價異質(zhì)性大小:I2≤25%為低度異質(zhì)性，～70%為中等異質(zhì)性，I2≥70%為高度異質(zhì)性。若存在非閾值效應引起的異質(zhì)性則采用隨機效應模型(REM)合并分析，反之則采用固定效應模型(FEM)合并分析。使用Stata 12.0軟件判斷發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖［9］。1.3.2 評價指標 采用Meta-Disc 1.4軟件繪制綜合受試者工作特征(SROC)曲線，并計算曲線下面積(AUC)和Q*指數(shù)，Q*指數(shù)為SROC曲線與直線相交處(敏感度=特異度)的敏感度，Q*指數(shù)越大，AUC越接近于1，表示診斷試驗的準確性和診斷價值越高［10］。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初檢到442篇文獻，其中11篇文獻［11～21］(中文1篇，英文 10篇)符合納入標準進入本文Meta 分析(圖 1)。前瞻性研究 7 篇［13～18，20］，回顧性研究 4篇［11，12，19，21］。9 篇文獻同時報道了 WBC 和 ANC。PCT 界值除文獻［13，16，17，20］分別使用 0.9、2、0.12(0.13)、0.2 ng·L-1外，余文獻均采用0.5 ng·L-1作為診斷界值。納入文獻的診斷性參數(shù)見表1。研究分別來自英國、意大利、瑞士、法國、美國、西班牙、加拿大和中國，總計納入病例數(shù)為2 474例。納入病例最少 72 例［11］，最多 408 例［12］。所有文獻均采用德國BRAHMS公司生產(chǎn)的試劑。PCT檢測時的平均熱程:＜24h 4 篇文獻［12～14，19］，24～48h 4 篇文獻［11，15，17，18］，＞ 48h 3 篇文獻［16，20，21］。基本情況見表 2。

2.2 文獻質(zhì)量評價 納入分析的11篇文獻質(zhì)量評價的12個條目結(jié)果如圖2A所示，條目①～③，⑤，⑥，⑧和⑨的符合率為100%，條目⑦的符合率為63.6%，條目○11金標準的盲法均不清楚，條目○13的符合率為27.3%，條目○14的符合率為45.4%。

表1 納入分析11篇文獻中的降鈣素原、白細胞和中性粒細胞絕對計數(shù)對嚴重細菌感染的診斷參數(shù)Tab 1Thediagnostic parameters of PCT，leukocyte and ANCcount for SBIs

2.3 發(fā)表偏倚分析 對納入分析的11篇文獻行發(fā)表偏倚檢驗。Begg's檢驗結(jié)果提示，Kendall's Score(P-Q)=24，z=1.46(連續(xù)校正)，Pr≥0.143(連續(xù)校正)，提示差異無統(tǒng)計學意義(圖2B)。Egger's檢驗偏倚的t=2.08，P=0.061，且偏倚的95%CI為 -0.809～2.984(圖2C)。提示納入 Meta分析的文獻發(fā)表偏倚可能性不大。

seidu況t s情本基的獻文篇11的dedulcni11foscitsi 析分入retca納rahC 2表2baT

2.4 文獻異質(zhì)性檢驗 根據(jù)不同平均熱程對納入文獻分別分析其異質(zhì)性(表3)。平均熱程在 ＜24h、～48h、＞48h PCT文獻的Spearman相關(guān)系數(shù)(P值)分別為 0.800(0.624)、0.200(0.400)和 0.300(0.600)，提示各文獻間PCT檢測不存在閾值效應。WBC文獻的Spearman相關(guān)系數(shù)(P值):平均熱程＜24h文獻為 -1.000(0.00)，提示存在閾值效應;平均熱程～48h文獻為0.500(0.667)，提示不存在閾值效應;平均熱程＞48h僅2篇文獻，未行閾值效應的分析。平均熱程在 ＜24h、～48h、＞48h文獻分別僅1篇文獻報道了ANC的診斷價值，未行異質(zhì)性檢驗。提示文獻間存在較高的非閾值效應引起的異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 平均熱程 ＜24h 4篇文獻［12～14，19］報道了平均熱程 ＜24h PCT對SBIs的診斷參數(shù)，圖3A顯示，匯總敏感度和特異度分別為0.75(95%CI:0.69～0.80)和0.80(95%CI:0.77～0.83)，圖4A顯示PLR和NLR分別為3.82(95%CI:3.06～4.77)和0.28(95%CI:0.16～0.47)，DOR為14.89(95%CI:7.83～28.33)，圖 5A顯示 AUC為0.870(95%CI:0.817～0.923);4篇文獻均報道了WBC對SBIs的診斷參數(shù)，匯總敏感度和特異度分別為 0.48(95%CI:0.41～0.55)和 0.54(95%CI:0.51～0.58)，PLR和NLR分別為1.48(95%CI:0.57～3.80)和 0.94(95%CI:0.36～2.45)，DOR 值為1.57(95%CI:0.22～11.02)，AUC為0.484(95%CI:0.440～0.663)。文獻［12］報道ANC對SBIs診斷參數(shù)，敏感度為0.30(95%CI:0.21～0.40)，特異度為0.78(95%CI:0.73～0.83)。

圖2 納入分析的11篇文獻的質(zhì)量評價結(jié)果和發(fā)表偏倚評估Fig 2 Quality and publication bias analysis of 11 included studies

表3 納入分析的文獻異質(zhì)性結(jié)果Tab 3 Heterogeneity analysis results of included studies

圖3 降鈣素原對不明原因發(fā)熱兒童嚴重細菌感染的匯總敏感度和特異度Fig 3 Pooled sensitivity and specificity of PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever without source

2.4.2 平均熱程～48h 文獻［11，15，17，18］報道了平均熱程～48h PCT對SBIs的診斷參數(shù)，圖3B顯示，匯總敏感度和特異度分別為0.86(95%CI:0.79～0.91)和0.63(95%CI:0.60～0.67)，圖4B顯示 PLR和 NLR分別為2.73(95%CI:1.45～5.12)和0.20(95%CI:0.07～0.62)，DOR為14.45(95%CI:6.04～34.57)，圖5B顯示 AUC=0.857(95%CI:0.761～0.953);文獻［11，15，18］報道了WBC的診斷參數(shù)，匯總敏感度和特異度分別為0.54(95%CI:0.44～0.65)和0.46(95%CI:0.41～0.51)，PLR和NLR分別為1.17(95%CI:0.58～2.37)和1.01(95%CI:0.50～2.07)，DOR 為1.15(95%CI:0.27～4.82)，AUC 為0.558(95%CI:0.479～0.636)，文獻［18］報道了 ANC對SBIs的診斷參數(shù)，敏感度為0.47(95%CI:0.28～0.66)，特異度為0.12(95%CI:0.08～0.17)。

2.5.3 平均熱程 ＞48h 文獻［16，20，21］報道了平均熱程＞48h PCT對SBIs的診斷參數(shù)，圖3C顯示，匯總敏感度和特異度分別為 0.83(95%CI:0.79～0.90)和 0.55(95%CI:0.50～0.59)，圖4C顯示 PLR和 NLR分別為2.47(95%CI:0.92～6.68)和0.34(95%CI:0.16～0.74)，DOR為10.22(95%CI:3.10～33.71)，圖5C顯示 AUC=0.816(95%CI:0.596～0.996)。文獻［16，20］報道了 WBC的診斷參數(shù)，行描述性分析，文獻［16］的敏感度和特異度分別為0.69(95%CI:0.41～0.89)和0.34(95%CI:0.28～0.41)，文獻［20］的敏感度和特異度分別為0.81(95%CI:0.69～0.91)和0.29(95%CI:0.24～0.35)。文獻［20］報道了ANC對SBIs的診斷參數(shù)，敏感度和特異度分別為0.87(95%CI:0.75～0.95)和0.40(95%CI:0.34～0.46)。

圖4 降鈣素原對不明原因發(fā)熱兒童嚴重細菌感染的匯總陽性似然比和陰性似然比Fig 4 Pooled PLRand NLRof PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever with unknown origion

圖5 降鈣素原對不明原因發(fā)熱兒童嚴重細菌感染的綜合受試者工作特征曲線分析Fig 5 SROCanalysis of PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever with unknown origion

3 討論

本Meta分析納入11篇文獻，其病例組成、年齡分布與基本特征較一致，基本滿足QUADAS量表的條目。3篇文獻參考標準未明確交代，對于條目○11所納入文獻均未提及，文獻［11，12，14］提及了診斷性試驗與參照標準實施的時間間隔，5篇文獻［12～16］描述了病例失訪情況。提示本Meta分析的證據(jù)質(zhì)量較好。

有研究對PCT診斷不明原因發(fā)熱兒童SBIs行Meta分析［5］，其匯總敏感度為0.83(95%CI:0.70～0.91)，特異度為0.69(95%CI:0.59～0.85)，提示具有中等的診斷價值。因PCT的檢測結(jié)果與發(fā)熱病程密切相關(guān)，該研究未對發(fā)熱病程進行分析。本文對納入文獻的平均熱程按＜24，～48和＞48h行分層分析，結(jié)果顯示，平均熱程＜24h的特異度較高(0.80)，但敏感度略差(0.75);平均熱程～48h和＞48h的敏感度較高(分別為0.86和0.83)，但特異度略低(分別為0.63和0.55)，對于SBIs，小年齡的嬰幼兒有較高的病死率［22］，因此臨床上需要敏感度較高的試驗以避免漏診所造成的嚴重后果，因此可能提示在發(fā)熱24h后檢測PCT水平具有較好的診斷價值。此外，本文還對WBC和ANC的診斷價值進行分析，發(fā)現(xiàn)在不同熱程的分析中，WBC、ANC指標的敏感度和特異度均低于PCT，提示其診斷價值不高，與既往文獻報道一致。

本研究所納入文獻的合并敏感度、特異度、PLR、NLR和DOR文獻間具有顯著的統(tǒng)計學異質(zhì)性，異質(zhì)性的來源可能與納入文獻來自于不同的國家和人群、PCT檢測方法的差異和SBIs診斷標準的不同有關(guān)，但由于各發(fā)熱病程納入的文獻較少，無法進一步行分層分析探討異質(zhì)性產(chǎn)生原因。

本研究的局限性:①納入的文獻很多未明確說明是否包含了各種易混淆的病例，其中是否對PCT檢測的結(jié)果產(chǎn)生干擾需進一步探討;②納入文獻語種限定為中英文，可能存在一定的漏檢;③納入文獻4篇為回顧性研究，對于結(jié)果判讀可能會存在一定的影響。

綜上所述，PCT對不明原因發(fā)熱兒童SBIs有較高的診斷價值，PCT檢測在熱程＜24h有較高的特異度，在24～48h檢測有較高的敏感度。

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