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        家族性高膽固醇血癥2例病例報(bào)告

        2014-11-21 04:50:54肖詠梅楊永臣
        中國(guó)循證兒科雜志 2014年5期
        關(guān)鍵詞:雜合基因突變黃色

        肖詠梅 楊永臣 張 泓 張 婷

        1 病例資料

        例1 男,12歲。因“四肢關(guān)節(jié)變形7年”入住上海交通大學(xué)附屬上海市兒童醫(yī)院(我院)。患兒7年前發(fā)現(xiàn)右肘關(guān)節(jié)軟組織腫塊,曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次行右肘關(guān)節(jié)和臀部軟組織腫塊切除,病理提示黃色瘤。后雙肘、膝關(guān)節(jié)和多個(gè)指關(guān)節(jié)膨大變形,但無(wú)痛且不影響活動(dòng),病程中無(wú)發(fā)熱?;純翰幌矚g吃肥肉。

        患兒父母系表兄妹近親婚配,患兒姐姐18歲,未見(jiàn)軟組織腫塊。

        查體:體重29 kg,身高 141cm,雙側(cè)手背、臀部、指關(guān)節(jié)、雙肘和雙膝關(guān)節(jié)伸面可見(jiàn)多發(fā)黃色瘤(圖1A,B),患兒及其父親眼部可見(jiàn)角膜弓(圖1E,F(xiàn)),心肺檢查未見(jiàn)異常,腹軟,肝脾肋下未捫及,四肢活動(dòng)可,神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)陽(yáng)性體征。

        實(shí)驗(yàn)室檢查:TG 0.89mmol·L-1,TC 18.71mmol·L-1,HDL-C 1.25mmol·L-1,LDL-C 18.27mmol·L-1,脂蛋白(a)249mg·L-1,總蛋白 67 g·L-1,白蛋白 2 g·L-1,球蛋白25 g·L-1。膽紅素、肝酶、血氨、血乳酸、血糖和腎功能均正常。甲狀腺功能、細(xì)胞免疫、體液免疫、自身抗體檢查均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)?;純焊赣HTG 2.15mmol·L-1,TC 8.63mmol·L-1,LDL-C 7.39mmol·L-1;患兒母親:TG 1.86mmol·L-1,TC 10.03mmol·L-1,LDL-C 7.5mmol·L-1。

        心電圖正常。超聲心動(dòng)圖示:降主動(dòng)脈流速增快,卵圓孔未閉,主動(dòng)脈瓣、二尖瓣和三尖瓣輕度反流。雙眼底攝片:雙眼脂質(zhì)性視網(wǎng)膜炎(圖1G)。胸部CT血管造影:主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈壁局部見(jiàn)鈣化灶。腹部超聲未見(jiàn)異常。膝關(guān)節(jié)超聲:雙側(cè)膝關(guān)節(jié)皮下可見(jiàn)低回聲。四肢 MRI:左側(cè)髕骨前上、下方皮下腫塊。膝關(guān)節(jié)腔、髕上囊少量積液。腘窩內(nèi)見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。臨床診斷為家族性高膽固醇血癥(FH)。

        用PCR方法擴(kuò)增出低密度脂蛋白受體(LDLR)基因氨基酸編碼區(qū)的全部序列,包括18個(gè)外顯子并全部測(cè)序。測(cè)序結(jié)果顯示(圖2A):c.2389G>A,p.Val797Met,純合型。對(duì)其父母 LDLR基因測(cè)序顯示:c.2389G>A,p.Val797Met,雜合型(圖2B,C)。確診為FH。

        予患兒低脂飲食及阿托伐他丁10mg qd口服6個(gè)月,復(fù)查T(mén)C(15.14mmol·L-1)和 LDL-C(14.59mmol·L-1),視網(wǎng)膜斑片狀脂質(zhì)沉積未見(jiàn)改善(圖1H),考慮有早發(fā)冠心病可能,目前擬行肝移植術(shù),術(shù)前準(zhǔn)備中。

        例2 女,3歲。因“發(fā)現(xiàn)皮膚黃色結(jié)節(jié)1年余”入住我院?;純?歲時(shí)發(fā)現(xiàn)臀部皮膚出現(xiàn)黃色結(jié)節(jié)狀物,并呈進(jìn)行性增大增多,以皮膚摩擦部位(臀部、左側(cè)手腕、雙側(cè)腳后跟)較明顯。2歲時(shí),血脂:TC 27.56mmol·L-1;LDL-C 22.92mmol·L-1,載脂蛋白 B(ApoB)2.73 g·L-1,予洛伐他汀5mg qd口服40d后,復(fù)查T(mén)C 20.20mmol·L-1,LDL-C 15.96mmol·L-1,ApoB 4.0 g·L-1。外院曾行皮膚活檢,病理提示黃色瘤。

        患兒父母非近親婚配,患兒祖父、父親眼角皮膚可見(jiàn)黃色瘤。體重14.1 kg,身高101cm,左側(cè)手腕、臀部、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)周?chē)梢?jiàn)皮膚黃色瘤(圖1C,D),以臀部為甚,眼部未見(jiàn)角膜弓,心肺檢查未見(jiàn)異常。腹軟,肝肋下1cm,劍突下未及,質(zhì)軟,脾肋下未及,四肢活動(dòng)可,神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)陽(yáng)性體征。

        超聲心動(dòng)圖:二尖瓣輕度反流(偏心性)。頸動(dòng)脈超聲、雙眼超聲、腹部超聲、頭顱CT平掃未見(jiàn)異常。

        例2 LDLR基因測(cè)序結(jié)果顯示:c.513delC,p.Pro171fs,雜合型(圖2D);同義突變,c.1959T>C,p.(Val653=),雜合型(圖2E),診斷為FH,患兒父母未行基因檢測(cè)。目前患兒予低脂飲食,隨訪中。

        2 討論

        FH是由于LDLR(OMIM:606945)基因缺陷引起的一種常染色體顯性遺傳疾病。從出生時(shí)就存在LDL-C水平異常增高,最終導(dǎo)致早發(fā)冠心病。在普通人群中雜合型FH(heFH)的發(fā)病率為1/200~1/500,純合型FH(hoFH)為1/100萬(wàn)[1,2]?;谥袊?guó)兒童和青少年的人口基數(shù),推算兒童FH病例不少于43萬(wàn),但目前中國(guó)報(bào)道的基因確診的FH患兒僅10余例,需要加強(qiáng)對(duì)FH的認(rèn)識(shí)。

        根據(jù)英國(guó)[3]、荷蘭[4]和美國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],本文2 例患兒均以黃色瘤就診,空腹血漿LDL-C>4mmol·L-1、TC>6.7mmol·L-1,且檢測(cè)LDLR基因突變,F(xiàn)H診斷明確。國(guó)外報(bào)道經(jīng)基因確診的FH兒童中僅4.2%出現(xiàn)體征,3%有肌腱黃色瘤,0.8%有角膜弓,0.4%有皮膚黃色瘤[6]。本文例1以肌腱黃色瘤、角膜弓為特征,例2以皮膚黃色瘤為特征,例1還具有雙眼脂質(zhì)性視網(wǎng)膜炎,胸部CT血管造影有主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道FH還可有腦卒中、節(jié)段性腎小球硬化、肺部黃色瘤等表現(xiàn)[7]。FH的典型體征在兒童和青少年期可能不顯現(xiàn),一旦出現(xiàn)特征明顯。純合型FH在嬰兒期和兒童早期就可出現(xiàn)皮膚黃色瘤,在20余歲或之前可發(fā)展至心血管疾病甚至死亡。還可表現(xiàn)為主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和腎動(dòng)脈狹窄,因此早期診斷、早期治療和持續(xù)監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。

        目前已報(bào)道有6種FH致病基因,除 LDLR外,還有APOB100、枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶(PCSK9)、銜接子蛋白(ARH),膽固醇7-α-羥化酶(CYPTAl),三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G5和G8(ABCG5/G8)等。臨床確診的成年FH患者中,最常見(jiàn)的為 LDLR基因突變,僅20%~35% 為非LDLR基因突變。vander Graaf等[6]對(duì)255例基因確診的FH兒童行基因突變分析,LDLR突變占95%,APOB突變占5%,未發(fā)現(xiàn)PCSK9突變。

        LDLR基因位于第19號(hào)染色體短臂(Ch19pl3.1-13.3),全長(zhǎng)45 kb,由18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子組成,有7個(gè)結(jié)構(gòu)域,編碼含有839個(gè)氨基酸的前體蛋白[89]。截止2011年1月14日,英國(guó)FH的LDLR基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.ucl.ac.uk/ldlr/LOVDv.1.1.0/)報(bào)道世界范圍內(nèi)LDLR基因突變有1 741種。本文2例突變均為已知突變[10,11]。例1 為純合型(c.2389G > A,p.Val797Met),其父母皆為同一位點(diǎn)突變的雜合型,該突變位于跨膜結(jié)構(gòu)域,即LDLR基因序列編碼區(qū)(CDS)第16個(gè)外顯子的最后1個(gè)堿基,第2389號(hào)鳥(niǎo)嘌呤(G)置換為腺嘌呤(A),導(dǎo)致其編碼蛋白質(zhì)發(fā)生改變,由797纈氨酸(Val)置換為甲硫氨酸(Met)。例2為c.513delC,p.Pro171fs,雜合型,即LDLR基因序列編碼區(qū)(CDS)第4個(gè)外顯子發(fā)生缺失突變,c.513delC,第513的胞嘧啶缺失,導(dǎo)致編碼蛋白發(fā)生移碼突變,p.Pro171fs發(fā)生在配體結(jié)合域。例2還發(fā)現(xiàn)一同義突變,c.1959T>C,p.(Val653=),雜合型,該突變亦與LDL-C 升高有關(guān)[12]。

        圖1 例1和2皮膚多發(fā)黃色瘤及例1父親眼部檢查所見(jiàn)

        圖2 例1,2及例1父母LDLR基因測(cè)序圖

        LDLR是一類(lèi)位于細(xì)胞膜表面的糖蛋白,其生理功能為清除血循環(huán)中的LDL-C顆粒,在膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。FH患者由于LDLR基因突變,引起LDLR缺如或結(jié)構(gòu)功能異常,肝臟對(duì)血循環(huán)中LDL-C清除障礙,血漿LDL-C水平異常增高,過(guò)量的LDL-C沉積于細(xì)胞和組織中,形成黃色瘤和粥樣斑塊,最終導(dǎo)致早發(fā)冠心病的發(fā)生。

        FH需要終身治療和隨訪,早期治療可以使基因缺陷FH患兒冠心病事件的發(fā)生率等同于普通人群。FH的治療目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C降低≥50%或LDL-C<3.5mmol·L-1;由于同時(shí)存在冠心病附加危險(xiǎn)因素(早發(fā)心臟病家族史、高血壓、糖尿病、吸煙史、HDL-C降低、兒童慢性腎病、川崎病合并冠狀動(dòng)脈瘤、其他慢性炎癥性疾病如狼瘡等)時(shí),將加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,因此有冠心病附加危險(xiǎn)因素的FH患兒的治療目標(biāo)應(yīng)降得更低。治療方法包括改變飲食、生活方式以及藥物治療。改變飲食和生活方式的目的是減少膽固醇的攝入、控制體重,同時(shí)避免附加危險(xiǎn)因素。如體重正常則不需要限制熱卡,同時(shí)還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)曲線。出于生長(zhǎng)發(fā)育的考慮,>2歲患兒才建議進(jìn)行此項(xiàng)干預(yù),以上方法可使LDL-C降低10%~15%,還能減少降血脂藥物使用劑量。幾乎所有FH患兒均需降血脂藥物治療,他汀類(lèi)是首選的降血脂藥物,但他汀類(lèi)藥物只適用于>8歲患兒,可降低LDL-C 23%~40%,能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,應(yīng)每3~6個(gè)月評(píng)估血脂水平和藥物不良反應(yīng)。膽汁酸螯合劑類(lèi)降血脂藥物對(duì)胃腸道刺激大、耐受性差,不建議使用。Ezetimibe尚缺乏有效性和耐受性的長(zhǎng)期臨床資料。純合型 FH病例一般需要 LDL-C血漿置換、肝移植[2,13~17]。本文例1 為純合型 FH,藥物降血脂治療效果不佳,目前等待肝移植;例2雖為雜合突變,但由于突變類(lèi)型,導(dǎo)致臨床上血脂的改變更甚于雜合子,需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)其血脂變化,仍可能需要行肝移植。

        FH患者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的20倍[18]。FH在中國(guó)尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。由于青春發(fā)育期LDL-C減少,青春期后期和成年早期時(shí)增加,因此篩查的最佳年齡為9~11歲。對(duì)存在附加危險(xiǎn)因素兒童的篩查應(yīng)更早更積極,由于出生后血脂和脂蛋白水平上升,直到2歲左右血脂開(kāi)始穩(wěn)定[2,14],因此存在附加危險(xiǎn)因素的兒童進(jìn)行篩查的最佳年齡為2歲。

        成人FH除基因突變外還受到環(huán)境、飲食因素的影響,但兒童受這些因素影響小,因此FH患兒的確診有助于家系中其他成員篩查和診斷,有助于早期診斷和治療,將LDL-C、TC控制在理想水平,減少動(dòng)脈粥樣硬化以及冠心病的發(fā)生率和病死率。

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