柴小姝,吳萬垠,李柳寧,何春霞,李福瑞
(1.廣東省中醫(yī)院大學(xué)城分院,廣東 廣州510006;2.廣東省中醫(yī)院,廣東 廣州510120;3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣東廣州510120)
分子靶向藥物治療晚期EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)療效與標(biāo)準(zhǔn)的化療方案相當(dāng)[1],其代表藥物吉非替尼在IPASS研究及First-SIGNAL研究中均顯示了體力狀況評(píng)分(PS)≤2分、EGFR基因突變型的患者無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及客觀緩解率(ORR)較化療組有明顯優(yōu)勢(shì)[2]。但由于吉非替尼治療亦存在耐藥性問題及毒副反應(yīng),而既往初步臨床觀察顯示扶正抗癌方對(duì)于吉非替尼具有提高療效、減輕毒副作用等效果。筆者對(duì)扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選擇2011年10月—2013年4月廣東省中醫(yī)院腫瘤科住院部及門診的經(jīng)病理學(xué)診斷為NSCLC患者51例,EGFR基因檢測(cè)為突變型,臨床分期為ⅢB/Ⅳ期,PS≤2分,無腦轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移無癥狀,骨髓、心、肝、腎功能正常。將患者隨機(jī)分為治療組25例和對(duì)照組26例。2組基線資料如性別、年齡、吸煙情況、病理分類、疾病分期、PS評(píng)分等比較均無顯著性差異(P均>0.05),分布均衡。見表1。
表1 2組患者主要臨床特征比較 例
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)CT、X線片、纖支鏡活檢、肺穿刺、手術(shù)探查活檢確診為原發(fā)性支氣管NSCLC。病理學(xué)診斷:①肺手術(shù)標(biāo)本經(jīng)病理、組織學(xué)證實(shí);②行開胸探查,肺穿刺或經(jīng)纖維支氣管鏡檢查采得肺或支氣管活檢組織,標(biāo)本經(jīng)組織學(xué)診斷為原發(fā)性支氣管NSCLC;③頸和腋下淋巴結(jié)、胸壁、胸膜或皮下結(jié)節(jié)等轉(zhuǎn)移灶活檢,組織學(xué)表現(xiàn)符合原發(fā)性支氣管NSCLC,且肺或支氣管壁內(nèi)疑有肺痛存在,臨床上又能排除其他器官原發(fā)癌。細(xì)胞學(xué)診斷:痰液、纖維支氣管鏡毛刷、抽吸、沖洗等獲得細(xì)胞學(xué)標(biāo)本,鏡下所見符合NSCLC細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn),診斷可以確立。臨床分期標(biāo)準(zhǔn):按2009IASLC新肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 病理診斷屬NSCLC;臨床分期為ⅢB或Ⅳ期的患者;EGFR-PCR檢測(cè)為突變型;年齡18~80歲;PS(ECOG)評(píng)分0~2分;局部病灶和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶可測(cè)量或可評(píng)估;骨髓、肝、腎、心、肺功能正常;知情同意參加本研究,簽署知情同意書,依從性好,可隨訪。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有癥狀腦轉(zhuǎn)移未得到控制者;有活動(dòng)性的重復(fù)癌者;患精神障礙疾病者;合并活動(dòng)性結(jié)核及其他嚴(yán)重的感染性疾病者。
1.5 治療方法 治療組:扶正抗癌方1劑/d+吉非替尼250 mg/d早餐后1 h服用,連續(xù)使用直至出現(xiàn)病情進(jìn)展。扶正抗癌方方藥組成:太子參30 g、白術(shù)15 g、黃芪30 g、白花蛇舌草30 g、龍葵 30 g、石見穿 30 g、山慈菇 30 g、炒薏仁 30 g、八月札30 g、蛇泡勒30 g、莪術(shù)30 g、甘草10 g;痰中帶血者加藕節(jié)、白茅根、旱蓮草、三七粉、白芨粉、云南白藥等,高熱不退者加大青葉、生石膏、水牛角、安宮牛黃丸、柴胡針、清開靈注射液等,胸痛背痛者加延胡索、沒藥、川烏頭、白芷等,懸飲胸脅滿悶者加葶藶子、大棗、商陸、車前草等。對(duì)照組:吉非替尼250 mg/d早餐后1 h溫開水送服,長(zhǎng)期治療直至出現(xiàn)病情進(jìn)展。6周后評(píng)價(jià)近期療效,無病情進(jìn)展者此后每3個(gè)月評(píng)價(jià)療效1次,直至死亡。
1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo)與評(píng)估方法 參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)體系[3],計(jì)算疾病 PFS、總生存時(shí)間(OS)、ORR(其中完全緩解CR、部分緩解PR、穩(wěn)定SD、進(jìn)展PD)、疾病控制率(DCR)。
1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)分析軟件。組間特征均衡性采用Chi-Square檢驗(yàn);2組PFS、OS比較采用Kaplan-Meier分析;安全性評(píng)價(jià)采用描述性統(tǒng)計(jì)方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 PFS 至2013年4月底止,治療組與對(duì)照組的平均PFS分別為12.0個(gè)月和7.9個(gè)月,2組比較有顯著性差異(P<0.01)。見圖1。
圖1 2組PFS曲線
2.2 OS 至2013年4月底止,治療組與對(duì)照組的平均OS分別為16.8個(gè)月和14.0個(gè)月,2組比較治療有顯著性差異(P<0.05)。見圖2。
圖2 2組OS曲線
2.3 ORR 治療后6周復(fù)查,2組ORR(CR+PR)比較無顯著性差異(P>0.05)。見表2。
2.4 DCR 治療6周后復(fù)查評(píng)價(jià),2組的DCR(CR+PR+SD)比較無顯著性差異(P>0.05)。見表3。
表2 2組ORR比較 例
表3 2組DCR比較 例
2.5 安全性評(píng)價(jià) 參照WHO《實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》和《急性和亞急性毒副反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》,2組毒副反應(yīng)均較輕,治療組出現(xiàn)11例皮疹,4例腹瀉,均為Ⅰ~Ⅱ度,無口腔潰瘍出現(xiàn);對(duì)照組出現(xiàn)15例皮疹,10例腹瀉及1例口腔潰瘍,均為Ⅰ~Ⅱ度。2組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較無顯著性差異(P>0.05)。
以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療被認(rèn)為是PS≤2分的ⅢB/Ⅳ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,晚期中位生存時(shí)間多在6.9~11.3個(gè)月[4],且化療后各種毒副反應(yīng)如骨髓抑制、惡心嘔吐等癥狀出現(xiàn)頻率較高。盡管很多臨床研究將不同的單藥、兩藥或三藥的各種化療方案運(yùn)用到NSCLC的治療中,但臨床仍難以使患者獲得更大的益處。而如通過增加化療藥物的劑量或療程的治療方案卻進(jìn)一步導(dǎo)致化療后的毒性增加,生活質(zhì)量下降,生存時(shí)間仍未獲得改善[5]。
隨著生物科技的發(fā)展,21世紀(jì)已成為分子靶向藥物治療腫瘤的新時(shí)代,尤其對(duì)于約占肺癌80%的NSCLC來說,靶向治療已成為EGFR基因突變型患者的一種必不可少的治療策略。40%~80%的NSCLC中,EGFR基因過度表達(dá)[6],EGFR在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程承擔(dān)重要作用,與腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、運(yùn)動(dòng)、黏附、侵襲、凋亡和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[7]。
靶向治療的代表藥物吉非替尼的問世為晚期NSCLC提供了一條新的出路,在IPASS研究中,EGFR突變率可達(dá)59.7%[8],療效較化療提高。研究證實(shí)在PS 0~2分、EGFR突變型NSCLC患者中一線使用吉非替尼的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的含鉑兩藥化療方案[1]。一項(xiàng)關(guān)于吉非替尼治療晚期NSCLC的 Meta分析對(duì) 1978—2008年關(guān)于 IDEAL、INTACT1、INTACT2等全球8個(gè)全球大型隨機(jī)對(duì)照研究及我國(guó)36個(gè)無對(duì)照的臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),結(jié)果顯示吉非替尼作為NSCLC的聯(lián)合一線治療、三線治療方案均未提高客觀緩解率、延長(zhǎng)生存期;吉非替尼作為二線治療方案時(shí),相比安慰劑有較高的客觀緩解率和稍高長(zhǎng)的1 a生存率,但未能延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間,同時(shí)毒副反應(yīng)高于安慰劑組[9]。IPASS試驗(yàn)中吉非替尼與多烯紫杉醇比較的隨機(jī)臨床研究結(jié)果表明,吉非替尼作為NSCLC二線治療可以取得與多烯紫杉醇相似的療效,且提高生存質(zhì)量[8]。
雖然吉非替尼在治療中突現(xiàn)出使用方便、易耐受等多種優(yōu)勢(shì),但在大部分臨床研究中的療效僅與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相當(dāng),且吉非替尼在治療一段時(shí)間后,會(huì)出現(xiàn)對(duì)EGFR抑制劑耐藥現(xiàn)象,從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。同時(shí),雖然吉非替尼較化療而言避免了骨髓抑制等毒副反應(yīng),但仍存在以皮疹、腹瀉等為主的不良反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)同樣影響到患者的生活質(zhì)量。因此,如何延緩吉非替尼出現(xiàn)耐藥的時(shí)間從而提高療效以及如何減輕皮疹、腹瀉等毒副反應(yīng)成為一個(gè)亟待解決的難題。
中醫(yī)藥治療正在作為一種極有特色的全身治療方法被全球所關(guān)注。扶正抗癌方是廣東省中醫(yī)院吳萬垠教授根據(jù)中醫(yī)對(duì)肺癌病因病機(jī)的認(rèn)識(shí),結(jié)合長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)及肺癌的發(fā)病特點(diǎn)總結(jié)出來的經(jīng)驗(yàn)方。中醫(yī)認(rèn)為,肺癌多由于機(jī)體正氣虧虛,臟腑陰陽失調(diào),外邪毒氣乘虛入肺,邪毒滯于肺,致肺失宣肅,氣機(jī)郁滯,血行受阻,津液失于輸布,聚而為痰,痰凝氣滯,血瘀毒邪膠結(jié),日久形成肺部積塊。因此,肺癌是因虛得病,因虛致實(shí),是全身屬虛,局部屬實(shí)的全身性疾病,治療應(yīng)以扶正抑瘤為基本治療原則,扶正抗癌方即是在此基礎(chǔ)上而得。
本研究采用隨機(jī)對(duì)照的研究方法,將扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療PS≤2分且EGFR基因突變型晚期NSCLC與較單藥吉非替尼相比,聯(lián)合用藥可延長(zhǎng)PFS和OS,而在毒副反應(yīng)方面聯(lián)合用藥組較單藥治療組減少,但由于病例數(shù)較少,未見到統(tǒng)計(jì)上的顯著性差異。筆者認(rèn)為,本研究結(jié)果驗(yàn)證了扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療PS≤2分且EGFR基因突變型晚期NSCLC患者能起到增效減毒的作用,值得進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究及機(jī)制探討。
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