丁嵐+++楊永國+++張麗華

[摘要] 目的 探討乳腺實(shí)體乳頭狀癌的臨床病理特征并對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對乳腺實(shí)體乳頭狀癌的認(rèn)識(shí)和病理診斷水平。 方法 歸納6例乳腺實(shí)體性乳頭狀癌患者的臨床資料，分析其組織學(xué)特征和免疫表型，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。 結(jié)果 6例實(shí)體乳頭狀癌發(fā)病年齡49～72歲；組織學(xué)主要表現(xiàn)為終末導(dǎo)管小葉單位呈膨脹性生長，充填整個(gè)導(dǎo)管腔，形成實(shí)性片狀結(jié)構(gòu)。實(shí)性生長區(qū)域中有纖細(xì)的纖維血管軸心形成，軸心周圍細(xì)胞呈柵欄狀排列或圍繞纖維血管軸心形成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)；免疫組織化學(xué)顯示腫瘤細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記出現(xiàn)不同程度陽性表達(dá)，ER、PR均呈陽性表達(dá)，CK5/6腫瘤細(xì)胞陰性，僅呈巢團(tuán)周圍肌上皮和纖維血管軸心肌上皮散在陽性表達(dá)，Ki-67呈低表達(dá)，c-erbB-2呈陰性表達(dá)。 結(jié)論 乳腺實(shí)性乳頭狀癌是一種比較少見的病理類型，好發(fā)于老年女性，具有特征性的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)特點(diǎn)，預(yù)后較好。

[關(guān)鍵詞] 乳腺腫瘤；實(shí)性乳頭狀癌；病理診斷

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）10（b）-0088-03

1995年Maluf和Koernerll首先描述的一種特殊類型導(dǎo)管原位癌，患者年齡大于其他普通類型乳腺癌，組織學(xué)特征為實(shí)性乳頭狀生長，瘤細(xì)胞異型性小，預(yù)后好，該腫瘤在2003年WHO關(guān)于《乳腺和女性生殖系統(tǒng)腫瘤的病理學(xué)和遺傳學(xué)》分類中被稱為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的實(shí)體變型[1]，即乳腺實(shí)體乳頭狀癌（solid papillary carcinoma，SPC）。SPC是一種比較少見的乳腺腫瘤類型，目前國內(nèi)外對于這種腫瘤的研究相對較少，對其生物學(xué)行為和特征有待于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)[2-4]。本研究主要分析本院和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院病理科近4年發(fā)現(xiàn)的6例SPC患者的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2011年5月～2014年5月在本院和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院接受手術(shù)治療的6例SPC初診患者，發(fā)病年齡49～72周歲，其中4例病變位于右乳腺，2例位于左乳腺；5例伴有局部浸潤；6例患者均經(jīng)資深乳腺病理專家復(fù)診后確診。

1.2 材料

抗雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子-2（c-erbB-2）、突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白5/6（CK5/6）、P63和增殖細(xì)胞核抗原（Ki-67）抗體均由福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司提供。

1.3 方法

所有標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。免疫組織化學(xué)染色，常規(guī)制片，SP法顯色，pH=6.0枸櫞酸緩沖液高壓修復(fù)，DAB顯色。陽性細(xì)胞染成棕黃色。

2 結(jié)果

2.1 臨床及大體標(biāo)本資料

患者均為女性，年齡49～72歲，均因無意中發(fā)現(xiàn)乳房腫塊而住院，活動(dòng)度欠佳，表面皮膚無紅腫及橘皮樣外觀，未見明顯乳頭溢血及溢液。X線檢查見高密度腫塊影。大體標(biāo)本檢查：6例標(biāo)本腫物直徑1.5～3.5 cm；腫物境界1例尚清，5例欠清，切面灰白質(zhì)偏硬，1例灰紅質(zhì)軟。

2.2 鏡檢

組織學(xué)圖像主要表現(xiàn)為終末導(dǎo)管小葉單位呈膨脹性生長，充填整個(gè)導(dǎo)管腔，形成實(shí)性片狀結(jié)構(gòu)。實(shí)性生長區(qū)域中有纖細(xì)的纖維血管軸心形成，軸心周圍細(xì)胞呈柵欄狀排列或圍繞纖維血管軸心形成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)（圖1A）。細(xì)胞形態(tài)較一致，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)較纖細(xì)，核仁不明顯或可見小核仁（圖1B）。其中1例伴有明顯的細(xì)胞間黏液分布，黏液量多少不等，有黏液湖形成，該患者同時(shí)伴有局部黏液癌形成，表現(xiàn)為成片黏液湖中漂浮腫瘤細(xì)胞團(tuán)（圖1C）。

圖1 乳腺實(shí)體乳頭狀癌病理組織學(xué)表現(xiàn)

A.瘤細(xì)胞于導(dǎo)管內(nèi)呈實(shí)性膨脹性生長，細(xì)胞形態(tài)較一致，間雜有纖細(xì)的纖維血管軸心；B.細(xì)胞形態(tài)較溫和一致，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)較纖細(xì)，核仁不明顯或可見小核仁，細(xì)胞間伴有明顯的黏液形成；C.SPC往往伴有浸潤性黏液癌成分

2.3 免疫組織化學(xué)

6例實(shí)性乳頭狀癌患者的免疫組織化學(xué)表達(dá)情況見表1。①神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記：Syn、CgA。6例Syn標(biāo)記均呈陽性表達(dá)（圖2A），另1例CgA呈陰性表達(dá)。②激素受體標(biāo)記：6例ER、PR均為陽性（圖2B、圖2C）。③肌上皮標(biāo)記：P63和CK5/6，主要表達(dá)于導(dǎo)管周圍和纖維軸心的肌上皮細(xì)胞，均為部分導(dǎo)管周圍肌上皮陰性表達(dá)，伴有局部浸潤，圖2D顯示CK5/6的表達(dá)。④Ki-67：6例均呈低表達(dá)。⑤c-erbB-2：6例均呈陰性表達(dá)。

表1 6例實(shí)性乳頭狀癌患者的免疫組織化學(xué)表達(dá)情況

圖2 乳腺實(shí)體乳頭狀癌免疫組織化學(xué)染色（×200）

A.Syn陽性表達(dá)；B.ER細(xì)胞核彌漫性陽性表達(dá)；C.PR細(xì)胞核彌漫性陽性表達(dá)；D.管腔周圍或纖維血管軸心內(nèi)的肌上皮細(xì)胞CK5/6陽性表達(dá)

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)

SPC被認(rèn)為是導(dǎo)管原位癌的變異型，好發(fā)于老年女性，但也可見于年輕患者[5]，本研究中有2例患者為49歲發(fā)病。有報(bào)道，乳頭溢液為其較明顯的臨床表現(xiàn)，但本組病例未見。SPC預(yù)后良好，即使伴有浸潤者也是如此。但目前為止，沒有關(guān)于SPC預(yù)后的大樣本報(bào)道。

3.2 組織學(xué)和免疫組織化學(xué)的特點(diǎn)

SPC組織學(xué)上腫瘤有界限，呈實(shí)性結(jié)節(jié)狀，典型者腫瘤細(xì)胞呈卵圓形或梭形，并可呈流水樣排列，類似于普通型導(dǎo)管增生中的細(xì)胞[4]。分離的乳頭不明顯，實(shí)性增生細(xì)胞中出現(xiàn)纖維血管軸心網(wǎng)，提示潛藏的乳頭結(jié)構(gòu)。本研究中有3例患者組織學(xué)圖像主要表現(xiàn)為終末導(dǎo)管小葉單位呈膨脹性生長，充填整個(gè)導(dǎo)管腔，形成實(shí)性片狀結(jié)構(gòu)。實(shí)性生長區(qū)域中有纖細(xì)的纖維血管軸心形成，其中1例可見相對明顯的分離乳頭。SPC的腫瘤細(xì)胞可具有內(nèi)分泌特征，胞質(zhì)呈嗜酸性顆粒狀，核染色質(zhì)細(xì)膩，嗜鉻素和突觸素免疫反應(yīng)陽性。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性是SPC的重要特點(diǎn)，其中的特異性相對較高，有助于確診SPC，但并非診斷所必需。本研究中有3例患者可見不同程度的Syn和CgA表達(dá)。SPC常見細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外黏液，并可見局灶性浸潤性黏液癌與這些病變伴發(fā)，亦可見到其他類型的浸潤性癌[6]。本研究中有1例患者伴有明顯的細(xì)胞間黏液產(chǎn)生，并有黏液湖形成，同時(shí)該患者在腫瘤性導(dǎo)管外間質(zhì)內(nèi)伴大量黏液形成，其中漂浮小巢狀腫瘤細(xì)胞團(tuán)，伴黏液癌形成。Tsang等[7]認(rèn)為SPC與黏液癌關(guān)系密切，認(rèn)為黏液外溢間質(zhì)可能是SPC發(fā)展為黏液癌的關(guān)鍵步驟，SPC可能是某些黏液癌的前驅(qū)病變。SPC腫瘤細(xì)胞不表達(dá)P63和CK5/6，只有殘留的腺上皮P63和CK5/6表達(dá)陽性。本組肌上皮染色顯示，乳頭軸心和導(dǎo)管周緣肌上皮陽性，其表達(dá)可以呈灶性陽性、分散非完整性或連續(xù)完整陽性。此外，c-erbB-2在這3例患者中均呈陰性表達(dá)，也提示該腫瘤的預(yù)后較好。Kwon等[8]認(rèn)為碳酸酐酶（CAIX）的強(qiáng)表達(dá)與SPC導(dǎo)管腔基底膜的降解呈正相關(guān)，一定程度上反映了SPC的侵襲性。

3.3 診斷與鑒別診斷

SPC的形態(tài)比較特殊，主要的鑒別診斷有以下幾種。①小葉原位癌：特別是呈實(shí)性片狀改變時(shí)應(yīng)與小葉原位癌進(jìn)行鑒別，后者由于缺乏纖維血管軸心和細(xì)胞外黏液、不表達(dá)E-cadherin；②與普通型導(dǎo)管增生的鑒別：后者細(xì)胞形態(tài)一致、纖維血管軸心和窗孔周圍細(xì)胞有極性、黏液分泌以及腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CK5/6[9]，缺乏細(xì)胞外黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記；③神經(jīng)內(nèi)分泌癌：典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏血管周黏液和乳頭狀結(jié)構(gòu)，SPC表達(dá)內(nèi)分泌標(biāo)志物只能說明其有神經(jīng)內(nèi)分泌分化；④低級(jí)別導(dǎo)管原位癌：特別是篩狀型，但SPC具有纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，而非篩孔狀結(jié)構(gòu)，另外SPC具有黏液形成的特點(diǎn)和神經(jīng)內(nèi)分泌的陽性標(biāo)記[10]。

綜上所述，SPC在臨床、組織細(xì)胞學(xué)以及免疫組織化學(xué)上都具有其獨(dú)特的特點(diǎn)。目前國內(nèi)外對SPC的相關(guān)研究較少，在臨床和病理診斷上容易造成誤診，對其臨床特點(diǎn)和預(yù)后了解還不是很清楚，有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Tavassoli FA，Devilee P.World Health Organization classification of tumors.Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs[M].Lyon：IARC Press，2003：48-50.

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[3] Yoshimura N，Murakami S，Kaneko M，et al.Synchronous bilateral solid papillary carcinomas of the breast[J].Case Rep Surg，2013，2013：812129.

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[5] Leena JB，Reshma G.Kini，Safeena Amber.Invasive （solid） papillary carcinoma of the breast：a report of two cases[J].J Clin Diagn Res，2013，7（6）：1150-1151.

[6] Nassar H，Qureshi H，Volkanadsay N，et al.Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast and associated invasive carcinomas[J].Am J Surg Pathol，2006，30（4）：501-507.

[7] Tsang WY，Chart JK.Endocrine ductal carcinoma in situ （E-DCIS）of the breast：a form of low-glade DCIS with distinctive clinicopathologic and biologic characteristics[J].Am J Surg Pathol，1996，20（8）：921-943.

[8] Kwon JE，Jung WH，Koo JS.Expression of glycolysis-related proteins in solid papillary carcinoma of the breast according to basement membrane status[J].Yonsei Med J，2014， 55（3）：576-583.

[9] Rabban JT，Koerner FC，Lerwill MF.Solid papillary ductal carcinoma in situ versus usual ductal hyperplasia in the breast：a potentially difficult distinction resolved by CK5/6[J].Hum Pathol，2006，37（7）：787-793.

[10] 丁華野，周曉軍，趙澄泉，等.乳腺病理活檢解讀[J].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2010.

（收稿日期：2014-05-26 本文編輯：林利利）

3.3 診斷與鑒別診斷

SPC的形態(tài)比較特殊，主要的鑒別診斷有以下幾種。①小葉原位癌：特別是呈實(shí)性片狀改變時(shí)應(yīng)與小葉原位癌進(jìn)行鑒別，后者由于缺乏纖維血管軸心和細(xì)胞外黏液、不表達(dá)E-cadherin；②與普通型導(dǎo)管增生的鑒別：后者細(xì)胞形態(tài)一致、纖維血管軸心和窗孔周圍細(xì)胞有極性、黏液分泌以及腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CK5/6[9]，缺乏細(xì)胞外黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記；③神經(jīng)內(nèi)分泌癌：典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏血管周黏液和乳頭狀結(jié)構(gòu)，SPC表達(dá)內(nèi)分泌標(biāo)志物只能說明其有神經(jīng)內(nèi)分泌分化；④低級(jí)別導(dǎo)管原位癌：特別是篩狀型，但SPC具有纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，而非篩孔狀結(jié)構(gòu)，另外SPC具有黏液形成的特點(diǎn)和神經(jīng)內(nèi)分泌的陽性標(biāo)記[10]。

綜上所述，SPC在臨床、組織細(xì)胞學(xué)以及免疫組織化學(xué)上都具有其獨(dú)特的特點(diǎn)。目前國內(nèi)外對SPC的相關(guān)研究較少，在臨床和病理診斷上容易造成誤診，對其臨床特點(diǎn)和預(yù)后了解還不是很清楚，有待進(jìn)一步研究。

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[10] 丁華野，周曉軍，趙澄泉，等.乳腺病理活檢解讀[J].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2010.

（收稿日期：2014-05-26 本文編輯：林利利）

3.3 診斷與鑒別診斷

SPC的形態(tài)比較特殊，主要的鑒別診斷有以下幾種。①小葉原位癌：特別是呈實(shí)性片狀改變時(shí)應(yīng)與小葉原位癌進(jìn)行鑒別，后者由于缺乏纖維血管軸心和細(xì)胞外黏液、不表達(dá)E-cadherin；②與普通型導(dǎo)管增生的鑒別：后者細(xì)胞形態(tài)一致、纖維血管軸心和窗孔周圍細(xì)胞有極性、黏液分泌以及腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CK5/6[9]，缺乏細(xì)胞外黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記；③神經(jīng)內(nèi)分泌癌：典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏血管周黏液和乳頭狀結(jié)構(gòu)，SPC表達(dá)內(nèi)分泌標(biāo)志物只能說明其有神經(jīng)內(nèi)分泌分化；④低級(jí)別導(dǎo)管原位癌：特別是篩狀型，但SPC具有纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，而非篩孔狀結(jié)構(gòu)，另外SPC具有黏液形成的特點(diǎn)和神經(jīng)內(nèi)分泌的陽性標(biāo)記[10]。

綜上所述，SPC在臨床、組織細(xì)胞學(xué)以及免疫組織化學(xué)上都具有其獨(dú)特的特點(diǎn)。目前國內(nèi)外對SPC的相關(guān)研究較少，在臨床和病理診斷上容易造成誤診，對其臨床特點(diǎn)和預(yù)后了解還不是很清楚，有待進(jìn)一步研究。

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[7] Tsang WY，Chart JK.Endocrine ductal carcinoma in situ （E-DCIS）of the breast：a form of low-glade DCIS with distinctive clinicopathologic and biologic characteristics[J].Am J Surg Pathol，1996，20（8）：921-943.

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[10] 丁華野，周曉軍，趙澄泉，等.乳腺病理活檢解讀[J].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2010.

（收稿日期：2014-05-26 本文編輯：林利利）