徐成偉 陳威龍

肺癌是當今世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，據(jù)2011年WHO公布的2008年全球肺癌發(fā)病160萬例，死亡140萬例［1］，其中80%左右為非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)。目前非小細胞肺癌的治療仍然以化療藥物為主，但化療導致的不良反應往往限制其療效［2］。隨著時間生物學、時辰藥理學及時辰治療學研究的不斷深入，傳統(tǒng)的給藥模式已不能滿足人體-疾病-藥物之間的時效關系［3］。時辰化療是根據(jù)人體24 h生物節(jié)律的變化，選擇化療藥物毒性最小的時間進行治療［4］。我們通過分析行順鉑時辰化療和常規(guī)化療的晚期NSCLC患者的臨床資料，探討順鉑時辰化療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年3月至2013年4月，在我院接受治療的非小細胞肺癌的初治患者中，符合入組標準的患者64例。入組標準:①經(jīng)組織學或細胞學明確診斷為非小細胞肺癌ⅢB期或Ⅳ的患者;②入組前1個月內(nèi)可測量部位未接受過其他抗腫瘤治療(復發(fā)和輔助性化療除外);③體能狀態(tài)(PS)評分≤2分;④綜合評估預期生存時間＞3個月;⑤無重要臟器肝、腎、心、肺等的受損、無高鈣血綜合征，無嚴重的心臟疾病，無腦轉(zhuǎn)移;⑥本研究通過倫理委員會批準，患者或其直系親屬簽署化療知情同意書。⑦排除近期感染、孕期或哺乳期婦女，充血性的心力衰竭、心絞痛者，心率失常者。根據(jù)隨機數(shù)字法將入組患者隨機分為時辰化療組和常規(guī)化療組，每組32例。時辰化療組平均年齡(58.4±5.9)歲，常規(guī)化療組平均年齡(60.1±6.3)歲。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 入組患者的一般資料/例

1.2 治療方法

根據(jù)患者肺癌的病理類型和一般身體狀況選擇TP或GP方案化療。TP方案:第1天，多西他賽75 mg/m2，靜脈輸注;第1～4天，順鉑20 mg/m2。GP方案:第1、8天，吉西他濱1 000 mg/m2靜脈輸注;第1～4天，順鉑20 mg/m2，靜脈輸注。時辰化療組于16:00開始靜脈輸注順鉑;常規(guī)化療組于9∶00靜脈輸注順鉑，2組患者靜脈輸注時間均控制在30 min左右。21天為1個周期，在化療2個周期后評價療效。若患者發(fā)生嚴重不良反應，根據(jù)經(jīng)驗暫延下次化療，延遲時間不超過2周，如果延遲時間大于2周，認為該患者不能耐受毒性。

1.3 近期療效評價及不良反應評價標準

依據(jù)實體瘤的療效評價標準分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressivedisease，PD)。有效率=(CR+PR)/總例數(shù) ×100%。依據(jù)藥物毒性標準(NCI-CTCAE 3.0)評價不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

化療2個周期后，64例患者均完成2個療程化療，可進行療效評價。時辰化療組有效率為53.13%，常規(guī)化療組有效率為50.00%，2組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.036，P=0.861)，見表2。

表2 時辰組和對照組近期療效比較/例

2.2 不良反應

時辰化療組嚴重白細胞下降(Ⅲ級+Ⅳ級)者及嚴重中性粒細胞下降(Ⅲ級+Ⅳ級)者分別為9.38%(3/32)、9.38%(3/32)，常規(guī)化療組分別為 40.63%(13/32)、37.50%(12/32)，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。消化道副作用(惡心)發(fā)生者，時辰化療組為18.75%(6/32)，常規(guī)化療組為31.25%(10/32)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。其余不良反應2組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 時辰組和對照組非小細胞肺癌患者的主要不良反應比較/例

3 討論

時辰藥理學的主要研究內(nèi)容是機體對藥物的生理反應與給藥時間的相關性，根據(jù)給藥時間的不同，藥物在人體內(nèi)的藥物動力學、藥理效應與毒性和生物利用度也會發(fā)生變化的規(guī)律，選擇合理的給藥時間提高藥物療效，減少藥物副作用［5］。機體的生物節(jié)律在人的正常生理功能、疾病的發(fā)生與進展、對藥物治療的反應方面都發(fā)揮著重要的作用［5-6］。目前已經(jīng)明確人體多種激素分泌、酶的活性都呈周期節(jié)律性變化，機體對藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等都具有晝夜節(jié)律性的改變。按照人體的生物節(jié)律和藥物的作用時辰選擇最佳的給藥時間、給藥方案，不僅可以提高療效，減少藥物的用量，還可以減少藥物不良反應的發(fā)生，時辰給藥也為合理用藥提供了1條新途徑。

目前已有臨床研究發(fā)現(xiàn)時辰化療可有效抑制癌細胞的擴散，提高化療的效果，降低患者嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉及白細胞減少等不良反應的發(fā)生率(P＜0.05)，值得在臨床上應用［7-8］。順鉑(DDP)是晚期NSCLC化療的常用藥物，在血液中80% ～90%與血漿蛋白結(jié)合，目前臨床應用的與血漿蛋白結(jié)合率在80%以上的藥物，其結(jié)合率稍有波動，游離濃度就會成倍增加［5］，順鉑在下午4時與血漿蛋白結(jié)合率最高，然后逐漸降低，此時較高蛋白結(jié)合率可以讓順鉑濃度在高水平維持較長時間，故下午4∶00～8∶00是順鉑用藥的最佳時間，藥效最好。近期研究也表明，與上午相比，順鉑在下午給藥耐受性更好，毒性更低［9-10］。因此我們根據(jù)順鉑的藥理特點將時辰化療組的患者于下午4:00給藥，觀察應用順鉑時辰化療在晚期非小細胞肺癌治療中的臨床療效及不良反應。

本研究我們選擇64例中晚期NSCLC患者，分別用順鉑進行時辰化療與常規(guī)化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)時辰化療組有效率為53.13%，常規(guī)化療組有效率為50.00%，2組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.0.05)。但時辰化療組的嚴重白細胞下降(Ⅲ級+Ⅳ級)及嚴重中性粒細胞下降(Ⅲ級+Ⅳ級)發(fā)生率及消化道副作用(惡心)發(fā)生率明顯低于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

綜上所述，采用順鉑時辰化療治療晚期NSCLC，在減輕化療藥物引起血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的不良反應方面有一定的優(yōu)勢。可能由于本研究入組的樣本量較小，2組間臨床療效并無明顯差異。在未來的研究中，我們可進一步擴大樣本量，深入探討時辰化療的臨床應用價值。

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