蔣鳳蓮 施為建 鞠文東 周巧云

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2002年10月至2011年1月中山市博愛醫(yī)院確診骨髓轉(zhuǎn)移瘤患者16例為研究對象，其中男性10例，女性6例，年齡2～82歲，平均50歲。16例中小細胞肺癌2例，大腸癌1例、乳腺癌4例，前列腺癌2例，腎母細胞癌1例，神經(jīng)母細胞瘤1例，胃癌4例，骨肉瘤1例。除原發(fā)惡性腫瘤表現(xiàn)，與骨髓轉(zhuǎn)移相關(guān)最多見的是骨骼疼痛，14例表現(xiàn)骨痛;12例有不同程度乏力;白細胞正常14例，降低2例;貧血15例(血色素50～108 g/L);血小板減少癥16例［(血小板(11～80)×109/L)］;發(fā)熱8例。疾病終末期血常規(guī)三系減少16例。16例中8例接受了搶救性化療聯(lián)合最佳支持治療，5例內(nèi)分泌治療，骨肉瘤1例化療完全緩解后行骨髓移植，2例最佳支持治療。對照組25例，均為非骨髓轉(zhuǎn)移組同期確診實體腫瘤患者，年齡26～78歲，且既往均無心腦血管、肝、腎疾病，近2周內(nèi)無服藥史，經(jīng)骨髓穿刺或活檢排除骨髓轉(zhuǎn)移患者。正常對照組20例血標本均采自我院健康查體者，年齡35～80歲。

1.2 方法

全部患者均經(jīng)髂后上棘、髂前上棘和(或)胸骨骨髓穿刺涂片檢查，3例同時行骨髓活檢檢查。檢測方法:血清乳酸脫氫酶采用速率法檢測、D-二聚體采用比濁法測定檢測，操作按試劑盒提供的方法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前 LDH、D-二聚體水平

骨髓轉(zhuǎn)移組和非骨髓轉(zhuǎn)移組治療前血清LDH、D-二聚體水平均高于對照組，且骨髓轉(zhuǎn)移組高于非骨髓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前有無骨髓轉(zhuǎn)移血清LDH、D-二聚體水平比較(s)

表1 治療前有無骨髓轉(zhuǎn)移血清LDH、D-二聚體水平比較(s)

注:a:與對照組比較，P ＜0.01;b:與對照組比較，P ＜0.01;c:與骨髓轉(zhuǎn)移組比較，P ＜0.05;d:與對照組比較，P ＜0.01;e:與對照組比較，P＜0.01;f:與骨髓轉(zhuǎn)移組比較，P ＜0.01。

組別 例數(shù) LDH(U/L)D二聚(mg/L)20 268.7 ±98.2 0.17 ±0.04骨髓轉(zhuǎn)移組 16 809.3 ±224.4a 5.37 ±0.27d非骨髓轉(zhuǎn)移組 25 456.0 ±164.3b，c 0.90 ±0.08e，對照組f

2.2 治療后血清 LDH、D-二聚體水平

骨髓轉(zhuǎn)移組治療后血清LDH水平、D-二聚體水平略低于治療前，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，非骨髓轉(zhuǎn)移組治療后血清LDH、D-二聚體水平明顯低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);非骨髓轉(zhuǎn)移組治療后血清LDH水平、D-二聚體水平接近正常，與正常對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 治療(化療及內(nèi)分泌)前后血清LDH、D-二聚體水平比較(s)

表2 治療(化療及內(nèi)分泌)前后血清LDH、D-二聚體水平比較(s)

注:a:與治療前比較，P ＞0.05;b:與治療前比較，P ＜0.01;c:與治療前比較，P ＞0.05;d:與治療前比較，P ＜0.01;e:與正常對照組比較，P＞0.05。

組別 例數(shù) LDH(U/L)D-二聚體(mg/L)20 268.7 ±98.2 0.17 ±0.04骨髓轉(zhuǎn)移組治療前 16 786.3 ±198.4 5.10 ±0.24治療后 16 752.0 ±178.8a 4.60 ±0.20c非骨髓轉(zhuǎn)移組治療前 25 456.0 ±164.3 0.90 ±0.08治療后 25 278.2 ±99.4b 0.19 ±0.06d，正常對照組e

2.3 療效比較

治療后骨髓轉(zhuǎn)移組1例有效，骨肉瘤1例化療完全緩解后行骨髓移植，隨診1年后骨髓再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)，非骨髓轉(zhuǎn)移組25例全部有效。骨髓轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組治療效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

3 討論

非造血組織惡性腫瘤的骨髓轉(zhuǎn)移稱為骨髓轉(zhuǎn)移瘤，骨髓活組織檢查不作為腫瘤分期的常規(guī)檢查，許多腫瘤患者骨髓檢查中可發(fā)現(xiàn)一定比例的轉(zhuǎn)移瘤細胞。骨髓內(nèi)血管為獨特的竇狀結(jié)構(gòu)，有利于癌細胞停留，骨髓是常見的轉(zhuǎn)移瘤好發(fā)部位，僅次于肺、肝，有時甚至是唯一的轉(zhuǎn)移部位。骨髓轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)腫瘤各家報道不一，國外以乳腺癌、前列腺癌多見。Frisch等［1］報道原發(fā)腫瘤明確患者中，乳腺癌占42%，前列腺癌占32%，肺癌占14%，原發(fā)腫瘤不明者達72%。本組最常見原發(fā)癌是乳腺癌，與上述報道相符。

乳酸脫氫酶是1種細胞內(nèi)糖酵解酶，廣泛存在于人體組織中，尤以心、腎、骨骼肌中含量最豐富，其次以肝、脾、胰及肺組織中較多。由于組織中濃度比血漿中高約500倍，即使組織的輕微損傷也將導(dǎo)致血清中活性的顯著增加。細胞代謝需要能量，而提供能量是葡萄糖最主要的功能。正常氧分壓情況下細胞糖代謝機制是經(jīng)由三羧酸循環(huán)代謝丙酮酸，低氧環(huán)境時才由LDH取代以得到能量。然而，20世紀20年代有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在氧分壓正常時，由于腫瘤無限增殖，腫瘤細胞亦傾向于利用糖酵解得到能量，而較少進入三羧酸循環(huán)(Warburg效應(yīng))［2］，腫瘤細胞糖酵解作用增加后將造成LDH表達增多。當(dāng)正常組織惡變之后，由于腫瘤細胞損傷及能量代謝障礙機制，腫瘤細胞釋放LDH增多。血清LDH增高。觀察到骨髓轉(zhuǎn)移組LDH較非骨髓轉(zhuǎn)移組高，考慮當(dāng)有實體瘤骨髓浸潤時，腫瘤細胞異常增生增加，腫瘤細胞自身合成速度加快，細胞代謝旺盛，破壞增加，其腫瘤組織的酶酵解系統(tǒng)較沒有骨髓浸潤時活躍，導(dǎo)致大量LDH釋放入血。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解作用下所產(chǎn)生的1種特異降解產(chǎn)物，其水平的升高特異反映繼發(fā)性纖溶活性的增強和凝血酶生成增多，標志著機體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活，可作為體內(nèi)血液凝固和纖溶亢進的分子標志物之一。有學(xué)者認為其產(chǎn)生機制為癌細胞出現(xiàn)黏附、聚集、壞死，以致正常細胞壞死，釋放促凝血物質(zhì)，同時癌細胞分泌大量纖維蛋白原激活物，使纖維蛋白的降解速度加快，導(dǎo)致纖溶亢進和高凝狀態(tài)的出現(xiàn);國內(nèi)張瑜等研究表明，惡性腫瘤患者D-二聚體水平明顯升高［3］。已有研究表明血漿D-二聚體與病程進展有關(guān)［4］，與腫瘤分期、腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［5］。本研究顯示，與對照組比較，骨髓轉(zhuǎn)移組患者均有不同程度的D-二聚體水平升高(P＜0.01)，提示交聯(lián)纖維蛋白降解增強，患者體內(nèi)存在正在發(fā)生凝血且繼發(fā)性纖溶亢進。但是骨髓轉(zhuǎn)移組較D-二聚體水平非骨髓轉(zhuǎn)移組更高，推測其中原因考慮腫瘤細胞進入骨髓后，骨髓血供豐富，骨髓腔面積大，腫瘤繁殖增生加快，與骨髓細胞廣泛接觸，腫瘤細胞與骨髓細胞相互作用，使血小板聚集釋放促凝物，正常白細胞(如單核細胞)的破壞釋放促凝物，機體細胞及體液的抗凝功能降低，導(dǎo)致骨髓轉(zhuǎn)移組患者D-二聚體水平較非骨髓轉(zhuǎn)移組升高。結(jié)果有待進一步證實。

骨髓轉(zhuǎn)移組化療后D-二聚體水平與乳酸脫氫酶下降不明顯，與化療前比較無統(tǒng)計學(xué)意義。非骨髓轉(zhuǎn)移組化療后D-二聚體水平與乳酸脫氫酶下降明顯，與化療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義;治療后與正常對照組比較，無差異?？紤]化療后腫瘤負荷減少，表明腫瘤患者體內(nèi)凝血和纖溶異常得到改善，但是由于骨髓轉(zhuǎn)移組轉(zhuǎn)移癌患者多骨髓增生低下，加之實體瘤對敏感度差異較大。制定搶救性化療方案，治療原則應(yīng)采用全身治療為主的綜合治療，而化療、內(nèi)分泌治療是考慮的范疇?；熕幬飪?yōu)先應(yīng)用基礎(chǔ)藥物與骨髓抑制輕的藥物，由于患者對化療耐受性差，部分化療藥物減量，內(nèi)分泌治療起效慢，因此骨髓轉(zhuǎn)移瘤治療困難。

本研究發(fā)現(xiàn)，骨髓轉(zhuǎn)移組患者D-二聚體水平與乳酸脫氫酶水平較非骨髓轉(zhuǎn)移組高，提示骨髓轉(zhuǎn)移組腫瘤自身合成速度增快，細胞代謝旺盛比較明顯。同時研究還發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高與乳酸脫氫酶升高均發(fā)生在血常規(guī)發(fā)生變化前，提示即使血常規(guī)正常，同時出現(xiàn)D-二聚體水平與乳酸脫氫酶異常升高，建議行骨髓細胞學(xué)檢查，早期排除骨髓轉(zhuǎn)移瘤。血清LDH和D-二聚體水平可作為實體瘤患者是否有骨髓浸潤、療效判斷的輔助指標。

［1］Frisch B，Lewis S M，Burkhardt R，et al.Biopsy pathology of bone and bone marrow〔M〕.London:Chapmanand Hall M edical，1985:243-275.

［2］Vander Heiden MG，Cantley LC，Thompson CB.Under-standing the Warburg effect:the metabolic requirements ofcell proliferation〔J〕.Science，2009，324(5930):1029-1033.

［3］張 瑜，楊寧蓉.晚期惡性腫瘤患者凝血功能及D-二聚體水平檢測的臨床意義〔J〕.實用癌癥雜志，2012，27(2):165-166.

［4］Hou L，Li Y，Jia YH，et al.Molecular mechanism about lymphogenous metastsis of hepatocarcinoma cells in mice〔J〕.World J Gastroenterol，2001，7(4):532-536.

［5］Oya M，Akiyama Y，Okuyama T，et al.High preoperative plasmaD-dimer level is associated tomor tage and short survival after cu-raive.resection in patients with colorectal cancer〔J〕.Jpn J Clin Oncol，2001，31(8):388-394.