蒙光義，廖國(guó)勝，王冬曉 ，彭評(píng)志 ，龐家蓮，唐華斌，陳靖輝

(1．廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院，廣西 玉林 537000;2．桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541004;3．廣西壯族自治區(qū)玉林市婦幼保健院，廣西 玉林 537000)

近年來(lái)，醫(yī)院感染革蘭陽(yáng)性菌日益增長(zhǎng)，細(xì)菌的耐藥性也隨 之增長(zhǎng)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)已成為我國(guó)革蘭陽(yáng)性菌耐藥主體，它對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、β－內(nèi)酰胺類、氨基苷類等抗菌藥物高度耐藥[1－2]。萬(wàn)古霉素為對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌包括耐藥菌具有高度抗菌活性，至今仍是治療MRSA及耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRNA)等所致重度感染的首選藥物[3－4]。萬(wàn)古霉素作為三線抗菌藥物，抗菌譜窄，個(gè)體差異大，腎毒性明顯，不良反應(yīng)發(fā)生多，用藥期間需監(jiān)測(cè)血藥濃度及腎功能。目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道多集中在個(gè)案報(bào)道和文獻(xiàn)分析方面，多個(gè)案例集中報(bào)道分析其不良反應(yīng)的文獻(xiàn)較少。筆者收集2010年1月至2013年10月醫(yī)院上報(bào)的萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)報(bào)告7例，回顧性分析其臨床病例資料及不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律，為提高和促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

抽取醫(yī)院2010年1月至2013年10月上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的使用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素(穩(wěn)可信)致不良反應(yīng)報(bào)告7例，收集發(fā)生不良反應(yīng)的患者病歷資料，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生過(guò)程進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。運(yùn)用Excel 2003建立病歷數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)病歷資料中患者性別、年齡、過(guò)敏史，不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)及預(yù)后情況等進(jìn)行歸納分析。依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱《原則》)和藥品說(shuō)明書，根據(jù)特殊群體、病原菌、感染部位、感染程度和病理情況對(duì)萬(wàn)古霉素的劑量選擇、給藥途徑、適應(yīng)證、聯(lián)合用藥等評(píng)價(jià)其合理性。

2 結(jié)果與分析

2．1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

患者一般情況:涉及萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)報(bào)告共7例，其中患者男 6例(85．71%)，女 1例(14．29%);年齡 1～81歲，小于 18歲6 例(85．71%)，大于 70 歲 1 例(14．29%);用藥劑量為 1．0 g的2 例 (28．57%)，0．5 g 的 2 例 (28．57%)，0．13 g 的 2 例(28．57%)，0．11 g 1 例(14．29%);用于治療急性重癥再生障礙性貧血合并敗血癥和牙齦感染、先天性心臟病合并支氣管肺炎、先天性心臟病合并感染性心內(nèi)膜炎和敗血癥、耳后軟組織感染、膿毒血癥、重癥肺炎、不明原因發(fā)熱各1例(14．29%);除1例預(yù)后不詳外，其他6例經(jīng)停藥或相應(yīng)治療后均好轉(zhuǎn)或痊愈。

不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn):7例萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)類型主要涉及過(guò)敏反應(yīng)、皮膚損害、腎功能損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害，主要臨床表現(xiàn)為潮紅、發(fā)熱、瘙癢、蕁麻疹、全身紅腫，皮膚脫落，肌酐升高和聽(tīng)力下降等。萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)以皮膚過(guò)敏反應(yīng)、腎功能和聽(tīng)力神經(jīng)系統(tǒng)損害常見(jiàn)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)類型及主要臨床表現(xiàn)(n=7)

轉(zhuǎn)歸情況:7例萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)中，單用萬(wàn)古霉素的占57．14%，聯(lián)合其他抗菌藥物使用萬(wàn)古霉素的占42．86%;通過(guò)停藥或給予其他相應(yīng)處理后治愈3例，好轉(zhuǎn)3例，共占85．71%。結(jié)果提示，聯(lián)合其他抗菌藥物使用萬(wàn)古霉素可能是不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素，絕大多數(shù)萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)得到及時(shí)處理后轉(zhuǎn)歸良好。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)與聯(lián)用抗菌藥物及轉(zhuǎn)歸情況

2．2 不良反應(yīng)發(fā)生原因分析

2．2．1 過(guò)敏反應(yīng)

患者1，男，17歲，體重54 kg。診斷為急性重癥再生障礙性貧血、發(fā)熱，考慮為敗血癥并牙齦炎，感染重。最高體溫40．8℃，白細(xì) 胞 1．53×109/L，血 小 板 27×109/L，中 性 粒 細(xì) 胞 絕 對(duì) 值0．05×109/L，患者白細(xì)胞低，粒細(xì)胞缺乏，免疫力低下。給予5%葡萄糖注射液250 mL+注射用鹽酸萬(wàn)古霉素1．0 g靜脈滴注，每12小時(shí)1次。靜脈滴注1 h后出現(xiàn)頭皮瘙癢、面部潮紅，余液80 mL。停用萬(wàn)古霉素，給予異丙嗪注射液25 mg肌肉注射后癥狀消失。繼續(xù)緩慢靜脈滴注余液80 mL，未出現(xiàn)不適。提示免疫力低下患者使用萬(wàn)古霉素易發(fā)生頭皮瘙癢、面部潮紅等皮膚過(guò)敏反應(yīng)。

患者2，男，1歲，體重6．7 kg。因先天性心臟病合并支氣管肺炎給予注射用鹽酸萬(wàn)古霉素0．5 g靜脈滴注，每天1次，于第4天靜脈滴注用藥約20 min時(shí)出現(xiàn)全身發(fā)熱、紅腫癥狀，立即停用該藥，更換輸液管給予0．9%氯化鈉注射液250 mL+葡萄糖酸鈣注射液10 mL靜脈滴注，30 min后癥狀逐漸消退。提示萬(wàn)古霉素在整個(gè)用藥過(guò)程若輸液速度過(guò)快，可能會(huì)出現(xiàn)全身皮膚發(fā)熱、紅腫等類似紅人綜合征的過(guò)敏癥狀。

患者3，女，4歲，體重14 kg。因診斷為先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥而給予0．9%氯化鈉注射液50 mL+注射用鹽酸萬(wàn)古霉素0．13 g靜脈滴注，每6小時(shí)1次，靜脈滴注20 min后背部皮膚、顏面部出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)樣皮疹，伴有瘙癢癥狀，無(wú)皮膚破潰，考慮萬(wàn)古霉素皮膚過(guò)敏反應(yīng)，立即停藥并肌肉注射異丙嗪注射液50 mg+地塞米松磷酸鈉注射液4 mg，靜脈滴注10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL+5%葡萄糖注射液50 mL，經(jīng)治療后患兒風(fēng)團(tuán)樣皮疹好轉(zhuǎn)，瘙癢減輕。提示萬(wàn)古霉素所致風(fēng)團(tuán)樣皮疹伴有瘙癢癥狀使用抗組胺藥物可有效地對(duì)癥支持治療。

2．2．2 皮膚損害

患者4，男，2歲，體重11 kg。因耳后軟組織感染伴發(fā)熱給予萬(wàn)古霉素(每次0．11 g，每6小時(shí)1次)+0．9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注治療，患者于給藥第3天后出現(xiàn)指端甲下與皮膚交界處膜狀脫皮，不排除使用萬(wàn)古霉素后出現(xiàn)脫落性皮炎。因患者左側(cè)耳后軟組織膿腫膿液培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，需繼續(xù)使用萬(wàn)古霉素，故未停藥，對(duì)指端出現(xiàn)膜狀脫皮未使用其他藥物進(jìn)行干預(yù)?；颊咭虿∏楹棉D(zhuǎn)于給藥第5天后要求出院，故不知使用萬(wàn)古霉素可能導(dǎo)致的指端甲下和皮膚交界處膜狀脫皮情況是否好轉(zhuǎn)或加重。提示萬(wàn)古霉素使用時(shí)可能會(huì)誘發(fā)皮膚黏膜綜合征、中毒性表皮壞死癥和脫落性皮炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，使用過(guò)程中應(yīng)留心觀察，若出現(xiàn)此種癥狀則停止給藥，并對(duì)癥治療。

患者5，男，2歲，體重13 kg。因診斷膿毒血癥連續(xù)使用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素(每次0．13 g，每6小時(shí)1次)+0．9%氯化鈉注射液50 mL靜脈滴注治療9 d，患者于給藥第5天開(kāi)始在指(趾)端甲下與皮膚交界處出現(xiàn)膜狀脫皮，指(趾)甲有橫構(gòu)，肛周出現(xiàn)帽狀脫皮。因同時(shí)考慮患者患有川崎病于使用萬(wàn)古霉素第6天和第7天給予大劑量靜脈注射人免疫球蛋白(每日12．5 g)沖擊治療，同時(shí)連續(xù)給予阿司匹林腸溶片(每次200 mg，每日3次)鎮(zhèn)痛解熱治療6 d?；颊哂谕Ｓ萌f(wàn)古霉素2 d后指(趾)端甲下與皮膚交界處膜狀脫皮和肛周出現(xiàn)帽狀脫皮情況有所減輕。提示使用萬(wàn)古霉素時(shí)需要注意患者臨床合并癥，注意區(qū)別導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)疾病;出現(xiàn)皮膚膜狀脫皮時(shí)及時(shí)停藥后可能會(huì)好轉(zhuǎn)或治愈。

2．2．3 腎功能損害

患者6，男，81歲，體重65 kg?；颊咴\斷重癥肺炎使用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素抗感染治療，給予萬(wàn)古霉素(每次1 g，每12小時(shí)1次)靜脈滴注治療2 d后，第3天監(jiān)測(cè)腎功能，出現(xiàn)肌酐升高，同時(shí)調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量(每次0．5 g，每12小時(shí)1次)繼續(xù)治療3 d后停藥。肌酐于停藥后第4天升至最高值198 μmol/L后逐漸下降，于停藥后第9天降至正常水平。提示高齡患者使用萬(wàn)古霉素容易出現(xiàn)腎功能損害，需根據(jù)患者的腎功能和血藥濃度監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)整用藥劑量，以達(dá)到個(gè)體化給藥方案，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

2．2．4 神經(jīng)系統(tǒng)損害

患者7，男，11歲，體重30 kg。因不明原因發(fā)熱使用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素(每次0．5 g，每12小時(shí)1次)靜脈滴注治療，第1次用藥10 min后患者出現(xiàn)雙側(cè)聽(tīng)力明顯下降癥狀，停止用藥，患者于第2天聽(tīng)力恢復(fù)正常。提示使用萬(wàn)古霉素能損害中樞神經(jīng)聽(tīng)力系統(tǒng)，出現(xiàn)此癥狀時(shí)需要及時(shí)減量或停藥處理，以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

3 討論

萬(wàn)古霉素為糖肽類抗生素，具有強(qiáng)大的殺菌作用。其作用機(jī)制是抑制細(xì)胞壁的合成，改變細(xì)胞膜的通透性及阻礙細(xì)菌的RNA合成，使細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性[5]。萬(wàn)古霉素具有耳毒性、腎毒性、肝毒性等不良反應(yīng)，因而其臨床應(yīng)用受到限制。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)的發(fā)生以兒童患者居多，這可能與兒童生理特點(diǎn)有關(guān)。兒童時(shí)期是機(jī)體處于不斷生長(zhǎng)發(fā)育的階段，其生理功能和各器官尚未成熟，藥物在兒童體內(nèi)易發(fā)生蓄積導(dǎo)致血藥濃度升高而誘發(fā)不良反應(yīng)。因此，對(duì)于兒童要嚴(yán)格遵循僅在有明確指征時(shí)方可應(yīng)用的原則，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)以達(dá)到個(gè)體化給藥方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身過(guò)敏反應(yīng)及皮膚損害(共6例，占85．71%)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[6－7]。分析其原因可能與臨床對(duì)患者皮膚等外在器官易于觀察和發(fā)現(xiàn)有關(guān)，致使上報(bào)此類型的不良反應(yīng)報(bào)告較多。其中有2例患者出現(xiàn)類似紅人綜合征的全身發(fā)熱紅腫、面部潮紅、皮膚瘙癢等癥狀。有文獻(xiàn)報(bào)道紅人綜合征與藥物的純度與輸注速率有關(guān)[8]。由于目前萬(wàn)古霉素的純度有明顯提高，靜脈滴注萬(wàn)古霉素每次不低于60 min，一般不會(huì)發(fā)生這種不良反應(yīng)。然而，對(duì)于肝腎毒性、耳毒性及其與原發(fā)疾病類似的損害等不良反應(yīng)，臨床工作中可能難于發(fā)現(xiàn)和鑒別。因此，在臨床上使用萬(wàn)古霉素期間更應(yīng)密切注意患者的臨床表現(xiàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素的用藥不良反應(yīng)，減少患者的器官損害，使藥物安全、有效地使用。

隨著我院的抗菌藥物分級(jí)管理制度的完善，抗菌藥物不合理使用率逐年下降。本調(diào)查中，我院使用“特殊使用”級(jí)的抗菌藥物萬(wàn)古霉素7例中，有6例(85．71%)進(jìn)行了病原學(xué)檢查及藥物敏感性試驗(yàn)。按照病原學(xué)檢查選用藥物，減少了憑經(jīng)驗(yàn)性用藥及不良反應(yīng)的發(fā)生。其中1例(14．29%)未進(jìn)行病原學(xué)檢查及藥物敏感性試驗(yàn)，根據(jù)臨床癥狀憑經(jīng)驗(yàn)用藥，患者因此出現(xiàn)了短暫的聽(tīng)力下降。在臨床使用萬(wàn)古霉素要嚴(yán)格按照《原則》和藥品說(shuō)明書要求，力求根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果用藥，避免經(jīng)驗(yàn)性用藥，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。

本次調(diào)查中，我院使用萬(wàn)古霉素發(fā)生的不良反應(yīng)尚未出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)損害案例。萬(wàn)古霉素聯(lián)合使用其他抗菌藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)很可能影響其痊愈的程度，究其原因可能是聯(lián)用其他抗菌藥物，加強(qiáng)了其毒性的損害，出現(xiàn)未能痊愈的情況。萬(wàn)古霉素腎毒性與聯(lián)合使用氟喹諾酮類、氟康唑、利尿藥等藥物具有相關(guān)性，使用療程超過(guò)21 d是其腎毒性的危險(xiǎn)因素之一[9]。因此，使用萬(wàn)古霉素應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

目前，大多數(shù)醫(yī)院特別是基層醫(yī)院，尚無(wú)條件進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。萬(wàn)古霉素主要經(jīng)腎代謝，兒童患者群體的腎臟代謝速度旺盛、器官尚未成熟，老年患者腎功能下降，易蓄積藥物中毒，及時(shí)有效地監(jiān)測(cè)血藥濃度能有效地促進(jìn)合理用藥，減少不良反應(yīng)發(fā)生[10－12]?？傊?，對(duì)于臨床使用萬(wàn)古霉素，特別是兒童及老年人這種特殊群體，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能，保持血藥濃度在安全范圍，實(shí)現(xiàn)特殊群體的個(gè)體化給藥，減少不良反應(yīng)的同時(shí)還可避免細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。

[1]黃仲義，肖永紅，張 菁，等．萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2011版)[J]．中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30(8):561 －564．

[2]鄭青敏，趙榮生．我院萬(wàn)古霉素抗感染治療的回顧性分析[J]．中國(guó)新藥雜志，2012，21(24):2 962 －2 964．

[3]丁年羊，劉 寧，吳 楠，等．2010年我院萬(wàn)古霉素使用情況調(diào)查分析[J]．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8(31):162 －163．

[4]陸 華，何成章，楊 瑩．我院41例萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)與臨床用藥分析[J]．中國(guó)藥房，2010，26(9):2 430 －2 432．

[5]時(shí)友忠，安洪亮，李泰平，等．我院ICU 298例次萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)與臨床用藥分析[J]．藥學(xué)與臨床研究，2012，20(6):541－543．

[6]湯晟凌，周慧萍，劉 云，等．萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)報(bào)道文獻(xiàn)分析[J]．中國(guó)藥業(yè)，2007，16(16):51 －52．

[7]官東秀，俸小平，馮祚臻．萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]．中國(guó)藥業(yè)，2007，16(1):42 －43．

[8]李云送，陳 瑤．72例萬(wàn)古霉素使用專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32(1):121－123．

[9]盧 巖，孫 健，張 靜，等．340例萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)及臨床用藥合理性分析[J]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(5):649－651．

[10]游亞蘭，賀湘玲，劉 文，等．萬(wàn)古霉素血藥濃度與兒科臨床療效關(guān)系研究[J]．吉林醫(yī)學(xué)，2013，34(1):26－28．

[11]陳 峻．33例萬(wàn)古霉素應(yīng)用情況臨床分析[J]．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，38(8):178 － 179．

[12]萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組．萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)[J]．中華傳染病雜志，2012，30(11):641 －647．