楊川林，胡佐鴻

(1.四川省邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院病理科，四川 邛崍 611530;2.成都市第一人民醫(yī)院病理科，四川 成都610041)

宮頸腺癌的發(fā)病率及其在宮頸癌中所占的比例逐年上升，且有年輕化趨勢。與宮頸鱗癌相比，腺癌的預(yù)后較差［1］。近年來，由于液基細(xì)胞學(xué)的普及與宮頸刷采樣器的使用，更多的宮頸管及子宮下端的腺體細(xì)胞出現(xiàn)在了液基涂片中［2，3］。但宮頸腺上皮病變的篩查并非宮頸細(xì)胞學(xué)的優(yōu)勢，發(fā)現(xiàn)腺上皮病變的敏感度受到取樣和判讀雙重因素的制約［4］，尤其是其中的不典型腺細(xì)胞(atypical glandular cells，AGC)是對宮頸癌篩查細(xì)胞學(xué)工作者的挑戰(zhàn)，因為AGC較意義不明確的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)少見，且正確識別難度較大，但其中恰恰又存在比ASC-US更多的高級別的癌前病變與癌。宮頸細(xì)胞學(xué)鱗狀上皮病變國內(nèi)文獻(xiàn)報道很多，而宮頸腺上皮病變國內(nèi)文獻(xiàn)報道較少，本研究應(yīng)用2001年子宮頸細(xì)胞學(xué) Bethesda報告系統(tǒng)(the Bethesda system，TBS)［5］對成都市第一人民醫(yī)院病理科判讀為AGC的液基涂片進(jìn)行回顧觀察并與組織學(xué)對照，分析其診斷要點(diǎn)、鑒別診斷及診斷中的陷阱。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧成都市第一人民醫(yī)院病理科2013年1月至2014年1月參照2001-TBS判讀為AGC并有組織學(xué)診斷的病例18例，其中3例為外院送檢標(biāo)本。18例中，年齡26～71歲，平均年齡43歲。其中＜40歲6例，占33%;≥40歲12例，占67%。

1.2 臨床癥狀 6例無明顯臨床癥狀，為體檢病例;12例有臨床癥狀，主要為下腹疼痛、白帶增多、同房出血、功血、絕經(jīng)后出血。婦科檢查多為宮頸炎、宮頸糜爛、宮頸息肉、宮頸贅生物、老年萎縮、卵巢包塊等。

1.3 方法 所有涂片均由兩位病理科醫(yī)生重新閱片分析。液基標(biāo)本采用北京華葉液基細(xì)胞保存液，按說明書操作，巴氏染色，光鏡觀察;組織學(xué)標(biāo)本來源包括宮頸活檢、宮頸管搔刮、利普刀、診刮、子宮全切、輸卵管卵巢切除。標(biāo)本甲醛固定，石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡觀察。1例液基標(biāo)本作了免疫細(xì)胞化學(xué)檢查，選用P16，CEA，所用抗體購自Dako公司，EnVison法染色。方法用剩余液基標(biāo)本重新涂白片，風(fēng)干后95%酒精固定30分鐘，操作與免疫組化脫蠟至水后的步驟相同。

2 結(jié)果

2.1 宮頸AGC與組織學(xué)檢查結(jié)果對照 如表1所示，18例中AGC，非特異(atypical glandular cells，not otherwise specified，AGC-NOS)檢出9 例(50%);AGC，子宮內(nèi)膜腺起源(atypical glandular cells，endometrial origin，AGC-EM)檢出 2 例(11%);AGC，傾向 瘤 變 (atypical glandular cells，favor neoplastic，AGC-FN)檢出7例(39%)。其中，組織學(xué)良性8例(44%);癌前病變及癌10例(56%)。

表1 宮頸AGC與組織學(xué)檢查結(jié)果對照 (n)

2.2 鏡檢 9例AGC-NOS主要表現(xiàn)為成簇的細(xì)胞團(tuán)，細(xì)胞擁擠，染色質(zhì)輕度增加，中心細(xì)胞看不清，邊緣細(xì)胞核較深染，大小較一致(圖1a)。2例AGC-EM中1例表現(xiàn)較大細(xì)胞團(tuán)，三維立體感較強(qiáng)，細(xì)胞擁擠，數(shù)量少;另一例為細(xì)胞小團(tuán)，數(shù)量少，核增大，泡狀核，染色質(zhì)較粗糙，可見核仁，宮內(nèi)膜活檢示子宮內(nèi)膜腺癌(圖1b)。7例AGC-FN可見細(xì)胞聚集成團(tuán)，數(shù)量較多，部分呈現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)，邊緣圓鈍，局部可見羽毛狀邊緣(圖1c)，部分核深染，部分泡狀核，可見核仁，其中1例伴有不典型鱗狀上皮細(xì)胞(圖1d)。

2.3 免疫表型 1例液基標(biāo)本診斷AGC-FN，羽毛狀邊緣顯著，背景干凈(如圖1c)，懷疑腺原位癌，用剩余標(biāo)本做了免疫細(xì)胞化學(xué)檢查，涂片中非典型腺細(xì)胞團(tuán) p16(+)、CEA(－)。

3 討論

圖1 宮頸AGC鏡檢結(jié)果 a:AGC-NOS;b:AGC-EM;c:AGC-FN;d:AGC-FN

3.1 TBS不典型腺細(xì)胞演變 1988-TBS［6］提出了“意義不明確的不典型腺上皮細(xì)胞”(atypical glandular cells of undetermined significance，AGUS)這一術(shù)語作為異常腺上皮的一個亞型，并要求進(jìn)一步區(qū)分是源于宮頸腺或是子宮內(nèi)膜腺，如果不能區(qū)分則歸為非特異。1991-TBS［7］對此作了部分修訂，即AGC的起源不確定，就使用AGUS;如果能夠區(qū)分是源于宮頸腺的，要求區(qū)分進(jìn)一步是傾向于反應(yīng)性還是腫瘤性;而不典型的子宮內(nèi)膜腺不再區(qū)分。2001-TBS［5］對此又作了加大修訂，由于考慮AGC不認(rèn)為是腫瘤的前期病變，只是危險性升高，故取消了AGUS這一術(shù)語，以免與ASC-US這一術(shù)語混淆，而后者是傾向于腫瘤的前期病變的。取而代之的是AGC。AGC要求盡可能區(qū)分來源，如果不能區(qū)分，使用廣義的AGC。不能區(qū)分來源，卻要盡可能區(qū)分是否AGC-FN，如果不能區(qū)分，則使用AGC-NOS。AGC如果能夠區(qū)分是源于宮頸腺，則盡可能區(qū)分是否傾向腫瘤，不能區(qū)分，使用“非特異”術(shù)語。不典型子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞，不再區(qū)分是否傾向腫瘤。1991-TBS中“不典型腺，傾向反應(yīng)性”術(shù)語在 2001-TBS中取消。2001-TBS在異常腺上皮細(xì)胞分類中把腺原位癌獨(dú)立出來作為一個判讀術(shù)語;在1991-TBS中，腺原位癌包括在中AGUS中。

3.2 宮頸AGC的病理特點(diǎn)與臨床 與鱗狀上皮病變ASC-US不同，腺上皮病變AGC的檢出低，這是AGC的一個特點(diǎn)。本組病例 AGC的檢出率為0.18%，與國內(nèi)陸曉青報道的0.14%相符［8］。AGC的另一個特點(diǎn)是其中包含更多的癌前病變及癌［9］，本組病例CIN及腺癌占56%，也證實(shí)了這一點(diǎn)。

從本組的資料來看，AGC的判讀主要是通過細(xì)胞核有異型的三維腺樣細(xì)胞團(tuán)做出的，我們沒有過多的區(qū)分其起源是宮頸腺還是子宮內(nèi)膜，而使用廣義的AGC-NOS。這一方面是由于這種區(qū)分的不確定性，另一方面也有利于臨床婦科醫(yī)生作更廣泛的組織學(xué)活檢，以免漏診。但AGC我們盡量判讀是否傾向腫瘤AGC-FN，AGC-NOS與AGC-FN主要細(xì)胞形態(tài)學(xué)差異在于后者細(xì)胞核的異型性更加明顯及數(shù)量更多，這提示臨床應(yīng)該更加警惕，因為在AGC的亞型中，文獻(xiàn)報道AGC-FN較AGC-NOS預(yù)示更高的潛在惡性風(fēng)險［10］，本組病例AGC-FN與AGC-NOS各檢出宮頸腺癌1例，但前者檢出另外5例高級別的CIN及一例輸卵管腺癌。2例 AGC作出了傾向子宮內(nèi)膜起源AGC-EM，其依據(jù)主要是AGC團(tuán)的數(shù)量少及結(jié)合其臨床伴有的功血。

根據(jù)meta-analysis，在判讀為AGC的病例中，子宮內(nèi)膜癌仍是最常見的惡性腫瘤，緊隨其后的是宮頸腺癌、宮頸鱗癌、卵巢癌、輸卵管癌［10］。本組資料較少，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌1例，宮頸腺癌2例，輸卵管癌1例，與其結(jié)論基本一致?？梢?，值得注意的是從AGC中繼而發(fā)現(xiàn)了癌的婦女中，其原發(fā)灶并不局限于女性下生殖道，甚至包括盆腔及遠(yuǎn)處器官的惡性腫瘤如膀胱、直腸、乳腺都可能與宮頸細(xì)胞學(xué)的AGC相關(guān)［10］。因此，臨床婦科醫(yī)生面對一個AGC的細(xì)胞學(xué)報告，尤其是當(dāng)宮頸、子宮內(nèi)膜活檢陰性時，思維應(yīng)該更廣泛。

3.3 宮頸AGC的鑒別診斷 AGC的鑒別診斷包括良性、癌前及惡性病變。與AGC相關(guān)的良性病變有慢性宮頸炎、子宮內(nèi)膜異位、鱗狀化生、輸卵管化生、微腺體增生、子宮下端取材、妊娠、錐切術(shù)后、宮頸息肉等;與AGC相關(guān)的癌前及惡性病變有CIN、CIN累腺、宮頸腺原位癌、子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌，輸卵管癌、卵巢癌及轉(zhuǎn)移癌。

從本組的資料來分析，在鑒別診斷中應(yīng)該注意的也正是是良性的子宮內(nèi)膜及CIN累腺。在液基標(biāo)本中，子宮內(nèi)膜細(xì)胞的細(xì)節(jié)(如核仁、染色質(zhì)等)較傳統(tǒng)涂片更明顯，脫落的良性或增生子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)較大的三維結(jié)構(gòu)，中心細(xì)胞擁擠看不清，邊緣可以呈現(xiàn)羽毛狀，核可能稍大，核染色質(zhì)清楚，這些都可能令人擔(dān)憂而判讀為AGC-NOS［11］;但與活檢證實(shí)的子宮內(nèi)膜腺癌的AGC相比，后者細(xì)胞數(shù)量少，多為小細(xì)胞團(tuán)，核膜增厚，核增大更明顯，核仁更大更清楚(如圖1b)。鱗狀上皮病變是AGC判讀中另一個值得重視的問題，在AGC隨訪的活檢中，CIN及CIN累及腺體占了相當(dāng)?shù)谋壤?，如國?nèi)石慧［12］的50例AGC結(jié)果分析，活檢陽性病例中鱗狀上皮病變幾乎占了全部。從術(shù)語上理解，AGC提示的是宮頸腺上皮的問題，但隨診的活檢中卻發(fā)現(xiàn)不少其實(shí)是鱗狀上皮的問題，這是由于組織學(xué)上明顯的鱗狀上皮病變在細(xì)胞學(xué)上卻具有貌似腺上皮病變的特征。但并不能因此就否定AGC判讀的價值，因為它畢竟在隨后的活檢中發(fā)現(xiàn)了更多的癌前病變或癌。鱗狀上皮病變細(xì)胞成團(tuán)可以表現(xiàn)為三維結(jié)構(gòu)，尤其是當(dāng)累及宮頸腺體時，邊緣圓鈍，也可以見到羽毛狀邊緣，呈現(xiàn)腺原位癌的特征(如圖1c)，這時容易被判讀為腺上皮的問題。但CIN累及腺體的中心結(jié)構(gòu)的排列方式凌亂，缺乏腺上皮病變有序的極向特征［13］，另外，核的特點(diǎn)也有助于鑒別［4］，因為鱗狀上皮細(xì)胞的染色質(zhì)較深染(如圖1c)，而不像腺上皮病變那樣呈顆粒狀，核仁清晰(如圖1d)。值得一提的是AGC中伴隨不典型鱗狀上皮細(xì)胞并不能提示AGC可能是起源于鱗狀上皮內(nèi)病變，因為宮頸腺原位癌及腺癌常伴隨鱗狀上皮內(nèi)病變，并且總是高級別的［4］，如圖四病例。

綜上所述，宮頸AGC少見，識別難度較大，且宮頸AGC含有較多的高級別的癌前病變及癌，來自鱗狀上皮內(nèi)病變及良性病變的如增生子宮內(nèi)膜細(xì)胞等可以呈現(xiàn)非典型腺細(xì)胞的特征。

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