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        白細胞介素2在腎癌治療中的研究進展

        2014-11-05 10:30:12吳小侯
        實用醫(yī)院臨床雜志 2014年4期
        關鍵詞:腎癌生存期臨床試驗

        全 真,吳小侯

        (重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016)

        腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)簡稱腎癌,是常見的惡性實體腫瘤,在所有惡性腫瘤中約占2%~3%,發(fā)病率在世界范圍內(nèi)排第七位。RCC除手術治療之外,對放、化療均不敏感。而RCC早期一般無明顯癥狀,診斷時25% ~30%的患者已經(jīng)發(fā)生了擴散和轉(zhuǎn)移,喪失了手術機會,因此轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)的治療一直是臨床醫(yī)生面臨的一大難題。而同時RCC也是少數(shù)幾種被認為具有免疫原性的腫瘤之一,因此免疫治療始終是其有效治療方法之一。白細胞介素2(interleukin 2,IL-2)于1976年首次被發(fā)現(xiàn),因其能促進和維持T細胞的體外生長,最初被命名為T細胞生長因子,1979年正式更名為IL-2。其抗腫瘤效應明顯,早在1992年,美國食品與藥品管理局(FDA)已經(jīng)批準將大劑量IL-2作為mRCC的標準治療方案。在隨后20余年的治療中,針對IL-2相關治療的研究也取得了巨大進展。

        1 IL-2基本特性和抗腫瘤作用

        IL-2是由位于4號染色體上的單個基因編碼的單鏈多肽分子,分子質(zhì)量為15500,包含133個氨基酸,其通過與效應細胞上的專屬性受體(IL-2R)結合而發(fā)揮廣泛的生物學作用。IL-2R由α、β和γ三種亞基組成,其中β和γ亞基參與其信號傳導,而α亞基不參與。當α亞基經(jīng)過酶解從細胞膜上脫離后,便形成可溶性IL-2R(sIL-2R),通過競爭性抑制作用使IL-2對靶細胞作用減弱,血清中增高的sIL-2R濃度與腫瘤等疾病也有明顯相關性[1]。在人體中,成熟CD4+T細胞、幼稚CD8+T細胞及樹突狀細胞均能產(chǎn)生IL-2,其主要抗腫瘤機制并非是直接作用于腫瘤細胞將其殺死,而是通過活化大量效應細胞而起到抗腫瘤效應:IL-2能促進T細胞增殖,顯著增強細胞毒性T細胞(CTL)活性,改變T細胞無能狀態(tài),降低調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)數(shù)量;其也能增強NK細胞的活性,促進NK細胞分泌γ干擾素(IFN-γ);IL-2同時能增加抗原遞呈細胞表面Ⅰ類和Ⅱ類分子的數(shù)量,進而增強抗原遞呈作用;其還能促進各類免疫細胞向腫瘤組織浸潤[2]。

        2 大劑量IL-2的應用

        上世紀90年代,美國針對大劑量 IL-2治療RCC的方案進行了7項相似II期臨床試驗,總共納入255例mRCC患者。研究者們統(tǒng)計數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),接受大劑量(600 000~720 000 IU/kg)IL-2治療的255例患者緩解率為15%,其中完全緩解為7%,部分緩解為8%,中位緩解期為54個月;255例mRCC患者的中位總生存期為16個月[3]?;谝陨辖Y果,F(xiàn)DA于1992年批準將大劑量IL-2作為mRCC的標準治療方案。在之后的超過10年的隨訪中發(fā)現(xiàn),上述完全緩解的患者中60%仍然存活,各項檢查無明顯異常,幾乎達到臨床治愈。

        雖然大劑量IL-2方案治療RCC顯示出了巨大臨床價值,但其臨床應用仍受到較多限制。首先,大量臨床試驗表明,大劑量IL-2療法所產(chǎn)生的緩解率低,僅對一小部分患者表現(xiàn)出了明顯療效,因此接受IL-2治療的所有患者中位總生存期并無明顯改善。其次,大劑量IL-2治療方案表現(xiàn)出了明顯且較難控制的毒性反應,包括發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、貧血、血小板減少、肝腎功損害等,一般停藥以后消失;同時大劑量IL-2還有可能引起嚴重的毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome),患者可能出現(xiàn)低血壓、急性呼吸窘迫綜合征及心肌梗死等嚴重并發(fā)癥,有報道治療的相關死亡率可達4.0%[4]?;谝陨显?,目前許多臨床醫(yī)師在mRCC的免疫治療中,更傾向于選擇分子靶向藥物(VEGFR抑制劑、多激酶抑制劑等)。因為后者與大劑量IL-2治療方案相比,能明顯延長患者的總生存期,同時毒性反應更小,安全性更高,對用藥經(jīng)驗要求也更低[5]。但值得注意的是,靶向藥物治療RCC也有明顯局限性,如臨床試驗中運用多激酶抑制劑(蘇尼替尼、索拉非尼)治療的786例患者,僅有1例患者完全緩解[6],與大劑量IL-2療效相去甚遠。因此,即便目前RCC免疫治療方案繁多,在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)和歐洲泌尿協(xié)會(EAU)發(fā)布的mRCC治療指南中,IL-2始終被列為一線治療藥物[7]。

        3 降低IL-2治療的毒性反應

        IL-2相關的免疫治療是目前被認為唯一可能治愈轉(zhuǎn)移性腎癌的方法,而其嚴重的毒性反應是其臨床應用受限的主要原因之一,因此降低其毒性反應具有重要臨床意義。就用藥途徑而言,現(xiàn)已證實皮下注射(s.c.)IL-2 與持續(xù)靜脈滴注(c.i.v.)IL-2 兩種給藥方式所產(chǎn)生的療效基本相似,但s.c.能明顯降低患者的不良反應發(fā)生率[8];采用吸入性給藥也可以顯著降低IL-2的毒性,這種局部給藥途徑尤其適用于有肺轉(zhuǎn)移的腎癌患者,部分患者通過吸入IL-2也能獲得完全緩解[9]。Yang等[10]在隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn),小劑量IL-2與經(jīng)典大劑量IL-2治療方案相比,腎癌患者不良反應發(fā)生率也明顯降低,并且兩組患者中位總生存期無差別,但值得注意的是小劑量IL-2組患者緩解率下降同時中位緩解期也縮短。

        4 IL-2相關的聯(lián)合治療方案

        一直以來研究者們都在嘗試將IL-2與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合運用于腎癌患者,以提升其療效。α干擾素(IFN-α)是較早用于治療腎癌的藥物,研究者們在部分臨床試驗中觀察到將IL-2與IFN-α聯(lián)合使用能提高患者的疾病緩解率,如Negrier等[11]對400余例晚期腎癌患者進行臨床隨機對照試驗,分別應用 IL-2、IFN-α、或 IL-2聯(lián)合 IFN-α 進行治療,三種方案緩解率分別為6.5%、7.6%和18.6%,但是患者總生存期卻無明顯差別,同時聯(lián)合應用方案的毒性反應非常明顯,且主要是由IL-2所引起。為此有學者嘗試在聯(lián)合方案中降低IL-2的用量,McDermott等[12]報道,他們在臨床試驗中將腎癌患者予以單獨大劑量IL-2治療,或予以小劑量IL-2聯(lián)合IFN-α治療,但是結果提示兩種方案各項療效指標無統(tǒng)計學差異。McDermott總結近幾年來IL-2聯(lián)合IFN-α的相關臨床試驗,指出就腎癌緩解率和緩解期持續(xù)時間而言,單獨大劑量使用IL-2仍優(yōu)于小劑量IL-2聯(lián)合IFN-α[13]。因此,綜合權衡臨床療效和藥物毒性反應,IL-2聯(lián)合IFN-α治療方案的優(yōu)越性仍待進一步研究。但需指出的是,日本學者發(fā)現(xiàn)小劑量的IL-2聯(lián)合IFN-α對有肺轉(zhuǎn)移的腎癌患者顯示出了明顯療效,受試者2年總生存率達到了82%,并且血鈉水平正常的患者較血鈉水平降低者總生存期明顯延長[14],這也提示肺轉(zhuǎn)移和血鈉正常的腎癌患者可能是IL-2相關治療的潛在受益人群,這為篩選適合IL-2相關治療的患者提供了可能的標準。

        IL-2、IFN-α和5-氟尿嘧啶三聯(lián)方案臨床上應用也較多,不過該聯(lián)合方案毒性反應明顯,確切療效報道不一。最近Gore等人聯(lián)合多家機構[15]對8個國家1006例腎癌患者進行了大規(guī)模臨床隨機對照試驗,予以患者IFN-α2a、IL-2和5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療或僅IFN-α2a治療,結果發(fā)現(xiàn)前后兩組中位總生存期并無明顯差別(18.6月 VS 18.8月)。Aitchison等[16]也將309例接受了腎切除術且無肉眼癌組織殘留的患者分為兩組,一組患者接受IL-2、IFN-α、5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療,而另一組僅接受隨訪觀察,最終隨訪發(fā)現(xiàn),治療組與觀察組3年的無病生存率分別為61%和50%(P=0.223),而五年總生存率分別為70%和63%(P=0.428),差異均無統(tǒng)計學意義,提示該方案對術后預防復發(fā)和轉(zhuǎn)移亦無明顯作用。因此臨床上使用該三聯(lián)療法也需更加謹慎。

        Garcia 等[17]最近聯(lián)合 IL-2、IFN-α 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)對60例晚期RCC患者進行II期臨床試驗,結果顯示患者疾病緩解率為20%(完全緩解1例,部分緩解11例),總生存時間為24.3月。雖然療效較好,但應注意IL-2聯(lián)合GM-CSF相關方案在既往的RCC臨床試驗中療效大多不理想[18],因此尚需更大規(guī)模的隨機對照試驗來進一步證實該方案的療效。雖然IL-2聯(lián)合免疫細胞療法過去研究中未顯示出更優(yōu)療效,但近來日本學者運用的VδT細胞聯(lián)合IL-2及唑來膦酸方案卻初見成效,接受治療的11例肺轉(zhuǎn)移的RCC患者中1例獲得完全緩解,5例保持疾病穩(wěn)定[19]。就腎癌疫苗而言,其抗腫瘤機制與IL-2抗腫瘤機制互補,因此兩者聯(lián)用往往能提升療效,如表達5T4的重組MVA病毒載體 RCC疫苗[20],樹突狀細胞疫苗[21]和 TG4010 疫苗[22]分別與 IL-2 聯(lián)用在臨床試驗中均達到了較好的預期效果。目前臨床RCC治療中分子靶向藥物應用較多,Procopio等[23]嘗試將IL-2與多激酶抑制劑索拉非尼聯(lián)合治療晚期RCC患者,但就無進展生存期和總生存期而言,聯(lián)合方案與單獨使用索拉非尼差異并無統(tǒng)計學意義。在RCC治療中,IL-2相關聯(lián)合治療方案繁多,其中有一部分在臨床試驗中達到了較好的預期療效,但仍需進一步大規(guī)模臨床試驗驗證(表1)。

        表1 近年來RCC臨床試驗中與IL-2聯(lián)用顯示出協(xié)同抗腫瘤作用的藥物

        5 IL-2相關治療的患者篩選

        盡管IL-2治療RCC的毒性反應明顯,且僅有一小部分患者對該療法敏感,但就這一小部分患者而言,IL-2治療所產(chǎn)生的持久緩解期是非??捎^的。因此目前普遍認為,篩選對IL-2治療敏感的患者從而恰當用藥,能最大化提高IL-2臨床使用效率。

        Upton等[24]分析了164例接受IL-2治療的未轉(zhuǎn)移RCC患者的腫瘤病理類型和臨床緩解率,發(fā)現(xiàn)透明細胞癌患者緩解率為20%(30/146),高于其他病理類型患者的6%(1/17)。而在透明細胞癌類型中,根據(jù)與患者緩解率之間的關系,腫瘤組織病理特征可分為預后良好、中等和不良三類:空泡樣結構 >50%且無乳頭樣和顆粒樣結構的腫瘤為預后良好型,相應患者IL-2治療的緩解率為39%(14/36);空泡樣和顆粒樣結構均 <50%且無乳頭樣結構的腫瘤為預后中等型,緩解率為19%(15/77);顆粒樣結構>50%或出現(xiàn)了乳頭樣結構的腫瘤為預后不良型,緩解率為3%(1/33)。研究者將上述標準應用于68名接受IL-2治療的mRCC患者中進行分析,結果相似。根據(jù)以上結果可以總結,非透明細胞癌類型和透明細胞癌中“預后不良”病理類型的患者均不適宜IL-2相關治療。

        大多RCC組織能產(chǎn)生碳酸酐酶IX(CAIX),CAIX的高表達與患者總生存期和IL-2治療緩解率呈正相關,且接受IL-2治療后緩解期持續(xù)較久的患者CAIX均高表達。Mcdexmott等[25]認為 CAIX與Upton等提出的病理分類均為IL-2治療緩解率高低的獨立預測因子,他們進行對照研究后,針對上述兩者和接受IL-2治療患者的預后(緩解率和生存期)之間的關系提出了模式圖(圖1),其中CAIX高表達是指腫瘤中表達CAIX的細胞>85%,相應CAIX低表達即 <85%。根據(jù)該模式圖,接受IL-2治療的RCC患者理論上可以分預后良好和不良兩類,這為臨床治療方案的選擇提供參考。不過CAIX究竟是否為IL-2緩解率的獨立預測因子仍有待商榷,因為研究表明CAIX的表達情況與其他某些預測因子可能有一定聯(lián)系,如Skapa等[26]研究發(fā)現(xiàn)在腎透明細胞癌中,CAIX的表達與顆粒細胞在組織中所占比例呈反比。

        近年來,部分研究也表明,就預測IL-2緩解率而言,Upton提出病理分類標準并非完全適用。如由McDermott等[27]開展的“大劑量IL-2篩選試驗”初步結果顯示,若按照上述標準,“預后良好、中等、不良”三種病理類型的RCC患者緩解率分別為36%、26%和33%。Shablak等[28]對72例接受IL-2治療的患者統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),按照此標準“預后良好、中等、不良”的RCC患者緩解率分別為60%、44%和36%。這些結果均提示該病理分類標準仍需要進一步修正。

        在基因研究方面,Libermann等[29]發(fā)現(xiàn)了一組由六個基因組成“IL-2敏感性基因簽名”,其能準確“預測”IL-2治療對患者是否有效,在試驗中對14例患者預測的敏感性達到了83%,特異性達到100%。此外,HLA-DQA1基因也被證實高表達于對IL-2敏感的RCC患者的癌組織表面,HLA-DQA1和HLA-DQB1基因表達的缺失均提示對IL-2治療的敏感性低,同時患者預后也較差[29,30]。

        圖1 腫瘤病理特征分類與CAIX表達情況聯(lián)合預測IL-2治療效果的模式圖

        在臨床上,晚期RCC轉(zhuǎn)移灶自行消失的病例時有報道,RCC組織中也可以見到腫瘤特異性免疫細胞的浸潤,這些證據(jù)暗示了RCC所具有的獨特免疫原性,免疫療法因此也構成了當今mRCC治療的基石。其中,IL-2相關免疫療法雖然毒副作用大,且敏感人群少,但其始終能在小部分患者中產(chǎn)生持續(xù)長久的緩解期。一直以來,學者們嘗試各類方法來降低IL-2的毒性和提高其療效,包括改變用藥途徑、降低IL-2使用劑量、聯(lián)合其他抗腫瘤藥物等,但試驗結果參差不齊,大多未達到預期效果。近年來,更多研究開始強調(diào)從臨床、病理、基因等層面篩選IL-2治療的敏感患者,這能最大化提升其治療效率和臨床應用。總之,IL-2作為目前唯一有可能治愈mRCC的藥物,其臨床價值巨大,更多更深入的研究還有待進行,以提高IL-2的臨床療效。

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