羅蘭珠+程文桃+林力+郭少楠+高明+吳麗娟+陳紅巖+王巍

[摘要] 目的 調(diào)查老年精神病患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，探究與高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）相關(guān)的疾病診斷。 方法 以自擬調(diào)查表收集老年期常見精神病患者的一般資料、精神疾病診斷[精神分裂癥（Sch）、阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆（VD）和抑郁癥]和軀體疾病診斷[高血壓病、2型糖尿病、冠心病、缺血性卒中和高脂血癥]、輔助化驗檢查資料；電化學(xué)發(fā)光法檢測Hcy濃度，以HHcy為因變量，以Logistic單因素檢驗和多因素回歸分析與其相關(guān)的疾病。結(jié)果 共獲得合格病例583例，Hcy濃度中位數(shù)15.50 μmol/L，HHcy 320例。單因素分析顯示性別（χ2=39.910，P=0.000）、年齡（χ2=18.048，P=0.000）、Sch（χ2=4.166，P=0.041）、VD（χ2=8.489，P=0.004）、AD（χ2=4.445，P=0.035）、冠心病（χ2=7.740，P=0.005）、缺血性卒中（χ2=8.714，P= 0.003）、低葉酸血癥（χ2=27.833，P=0.000）和低維生素B12血癥（χ2=17.009，P=0.000）均與HHcy相關(guān)。Logistic多元回歸顯示，除了性別、年齡因素外，只有冠心病是與HHcy顯著相關(guān)的疾病診斷（Waldχ2=6.085，OR=1.645，P= 0.014）。 結(jié)論 老年期精神病患者的HHcy可能與冠心病合并癥相關(guān)，而與其精神疾病診斷無關(guān)，這有助于提醒老年精神科醫(yī)生關(guān)注臨床診療，防患醫(yī)療風(fēng)險。

[關(guān)鍵詞] 同型半胱氨酸；相關(guān)因素；Logistic回歸；精神病

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）28-0008-04

目前多數(shù)研究認為血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）不僅與精神分裂癥（schizophrenia，Sch）、阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）、血管性癡呆（vascular dementia，VD）及抑郁癥（major depressive disorder，MDD）等精神疾病相關(guān)，同時也是冠心病、腦卒中等血管性疾病的危險因素[1-4]。老年期精神病患者常同時合并這些軀體疾病，因此伴有HHcy的老年期精神病患者可能存在復(fù)雜的相關(guān)疾病診斷，目前國內(nèi)外對此研究極少。本文通過調(diào)查老年期重性精神病患者血清Hcy水平，探討HHcy的臨床意義，即可能與HHcy相關(guān)的疾病診斷，為臨床的診斷、鑒別診斷及治療提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 研究對象

調(diào)查對象為2011年6月～2013年3月在我院老年精神科就診的老年期精神病患者，采用隨機抽樣。參照上述已知的HHcy相關(guān)性疾病，我們將調(diào)查5種常見精神?。篠ch、AD、VD、MDD和雙相障礙（bipolar disorder，BPD），被調(diào)查的軀體疾病擴展為5種：高血壓病、2型糖尿病、冠心病、缺血性卒中（包括短暫腦缺血發(fā)作）和高脂血癥。入組標準：（1）年齡≥60歲，性別不限；（2）被診斷為上述任何精神疾病者，并符合《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》中相關(guān)病種的診斷標準，未治療或入組前已停服抗精神病藥物3個月以上；（3）能配合完成所需調(diào)查資料收集。排除標準：①可能影響Hcy代謝的軀體合并癥：貧血、甲狀腺功能減退、肝腎功能異常等；②過去兩周內(nèi)使用能影響Hcy代謝的物質(zhì)史，如：高蛋氨酸飲食者、煙酒、咖啡、利尿劑、抗癲癇藥、氨甲蝶呤、左旋多巴、雌激素和青霉胺等；過去3個月內(nèi)使用維生素補充制劑史。

所有研究對象都確認祖籍是福州地區(qū)的常住漢族居民，對調(diào)查知情并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 制定統(tǒng)一標準的調(diào)查問卷 患者資料由家屬或從住院病歷獲取，包括性別、年齡、既往和目前的精神疾病和軀體疾病診斷、煙酒咖啡嗜好、維生素補充制劑、左旋多巴、利尿劑、抗癲癇藥物等應(yīng)用、血清葉酸和維生素B12水平；對心功能不全或心絞痛病史或心電圖有ST-T異常者，進一步查心臟彩超或外院行冠脈影像學(xué)檢查。

1.2.2 軀體疾病診斷標準 高血壓?。悍峭昭獕骸?40/90 mmHg（1 mmHg=0.133 Pa），或已確診、服藥治療中。冠心?。盒募」Ｋ啦∈?；或經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)史；或典型癥狀+冠狀動脈CT或造影狹窄程度>50%；或心電圖示ST-T動態(tài)演變；或超聲心動圖見缺血區(qū)室壁運動異常。缺血性卒中：符合中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標準，均經(jīng)腦CT或MRI證實。高脂血癥：血清膽固醇≥6.22 mmol/L和（或）甘油三酯≥2.26 mmol/L和（或）高密度脂蛋白≤1.04 mmol/L和（或）低密度脂蛋白≥4.14 mmol/L。2型糖尿?。禾悄虿“Y狀加空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，需重復(fù)一次；或已確診、服藥治療中。

1.2.3 實驗室檢查 抽取早上空腹外周靜脈血，除血常規(guī)樣本外，2 h內(nèi)以3500 r/min離心10 min后分離血清，用于檢測生化全套（OLYMPUS_AU2700全自動生化分析儀及配套試劑），血清Hcy、葉酸和VitB12濃度由ROCHE HITACHI Cobas 601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測，所用試劑和質(zhì)控品由ROCHE HITACHI公司提供，并嚴格按照標準化要求進行操作。正常參考值：Hcy：（5～15） μmol/L，葉酸≥10.40 nmol/L，VitB12≥156.00 pmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件作統(tǒng)計學(xué)分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)及其四分位數(shù)M（Q1，Q3）表示，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示。計數(shù)資料以頻數(shù)或構(gòu)成比表示，Logistic回歸分別在單因素和多因素（Enter法）條件下檢驗影響HHcy的因素，計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）。統(tǒng)計檢驗水準采用α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

共入組合格病例583例，男235例（40.3%），年齡60～91歲、中位數(shù)69（64，75）歲，血清Hcy濃度（3.63～50.00） μmol/L、中位數(shù)15.50（12.01，20.76）μmol/L，診斷HHcy 322例（55.2%）。其中：診斷Sch、VD、MDD、BPD和AD分別為301、179、47、28和57例，包括Sch合并AD 4例、Sch合并VD 8例、混合型癡呆17例（見圖1）；平均年齡分別為（66.7±5.8）歲、（67.5±6.1）歲、（65.5±4.9）歲、（65.1±4.7）歲和（67.7±6.5）歲；病程中位數(shù)分別為31（18，38）年、0.3（1，4.5）年、28（3，39）年、7（1.5，4）年和3（2.5，6）年。5種軀體合并癥分析：75例無軀體合并癥，1個、2個、3個、4個和5個軀體合并癥者分別有123例、191例、143例、30例和10例。

2.2 單因素分析結(jié)果

根據(jù)血清Hcy水平，將研究對象分成HHcy組（Hcy≥15μmol/L）和非HHcy組（Hcy<15 μmol/L），單因素χ2檢驗顯示HHcy與患者為男性、高齡、Sch、VD、AD、冠心病、缺血性卒中、血清葉酸和VitB12水平均明顯相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而與診斷MDD、BPD、高血壓病、高脂血癥和2型糖尿病無顯著相關(guān)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.3 Logistic多因素回歸分析結(jié)果

以HHcy為因變量，將單因素分析中有顯著性意義的9個因素為協(xié)變量引入二元Logistic回歸模型（Enter法，賦值見表1）。結(jié)果：修正了性別、年齡、血清低葉酸和低維生素B12因素間交互作用后，與HHcy顯著相關(guān)的疾病診斷只有冠心?。∣R=1.645，P=0.014），見表2。

3 討論

血清Hcy是一種含硫的4碳α-氨基酸，是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一， 其水平與不同性別、年齡、地域、種族、飲食、藥物、特殊軀體疾病等諸多因素有關(guān)，而起病年齡、病程、抗精神病藥物可能對它無明顯影響[5，6]。本研究在設(shè)計之初就考慮到這些干擾因素并加以調(diào)整或排除。

HHcy是Sch、MDD、AD和VD等精神疾病的危險因素，因為Hcy參與機體蛋白質(zhì)、脂肪、DNA代謝及胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成等重要物質(zhì)的甲基化反應(yīng)[7]。HHcy不僅導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)平衡紊亂，而且高水平Hcy所介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用可能干擾神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，從而影響大腦正常功能[8]。與HHcy相關(guān)的腦卒中和冠心病等屬于血管性疾病，其主要病理基礎(chǔ)在于Hcy的血管毒性作用，可能通過損傷血管內(nèi)皮細胞、影響脂質(zhì)代謝、影響凝血機制、促進平滑肌細胞遷徙和增殖，以及促進膠原蛋白合成等生物學(xué)效應(yīng)，促進了動脈粥樣硬化的進展[9，10]。還有一些研究認為，HHcy與這些疾病的關(guān)聯(lián)性可能在于他們共享了某些易感性基因[11，12]。

Nilsson等[13]曾調(diào)查老年期AD、VD或MDD患者的血清Hcy水平共1060例，并與144例健康老人作對照研究后認為，Hcy水平升高與血管性軀體病有關(guān)，而與精神疾病診斷無關(guān)。在調(diào)整了年齡、性別和血清葉酸、VitB12影響后，我們的研究結(jié)果顯示，只有CHD與HHcy有顯著關(guān)聯(lián)性，這支持Nilsson等的觀點。HHcy與本研究的10種疾病均有不同程度的關(guān)聯(lián)性。單因素分析中篩選出有顯著性意義的5種疾病中，血管性相關(guān)疾病占了4種（血管性危險因素同樣是AD的危險因子 [14]），這是否反映出HHcy的血管損傷作用可能強于神經(jīng)毒性作用有待深入研究。但排除了混雜因素后，Logistic回歸提示只有CHD與之有顯著關(guān)聯(lián)性，所以，在伴有HHcy的老年精神病人群中，CHD是一個不容忽視的合并癥。

本研究結(jié)果提示高齡、血清低葉酸、VitB12均與HHcy明顯相關(guān)，也進一步支持HHcy與年齡、性別、血清葉酸、VitB12的關(guān)聯(lián)性[15]。女性發(fā)病率顯著低于男性，可能因為雌激素能促進Hcy代謝并降低其水平[16]。葉酸和VitB12是影響Hcy代謝活性的重要物質(zhì)，老年精神病患者營養(yǎng)攝入不足且不均衡，血清低葉酸（24.2%）和VitB12（7.2%）較為嚴重。因此，需要加強該人群飲食管理，必要時可補充口服維生素制劑。

老年期精神病人群常合并復(fù)雜的軀體疾病，但缺少對自身疾病的關(guān)注。所以，本研究臨床意義在于提醒老年精神科醫(yī)師重視對HHcy患者的心血管疾病篩查和防治，促進醫(yī)療安全。

[參考文獻]

[1] Lippi G，Plebani M. Hyperhomocysteinemia in health and disease： where we are now，and where do we go from here？[J]. Clin Chem Lab Med，2012，50（12）：2075-2080.

[2] Herrmann W，Obeid R. Homocysteine：A biomarker in neurodegenerative diseases[J]. Clin Chem Lab Med，2011，49（3）：435-441.

[3] 石義永，余宏，林傳鴻. 同型半胱氨酸與缺血性卒中[J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2011，11（3）：464-466.

[4] Lim U，Cassano PA. Homocysteine and blood pressure in the 3rd National Health and Nutrition Examination Survey，1988-1994[J]. Am J Epidemiol，2002，156（12）：1105-1113.

[5] Ma YY，Shek CC，Wong MC，et al. Homocysteine level in schizophrenia patients[J]. Aust N Z J Psychiatry，2009，43（8）：760-765.

[6] Kim TH，Moon SW. Serum homocysteine and folate levels in korean schizophrenic patients[J]. Psychiatry Investig，2011，8（2）：134-140.

[7] Scott JM，Weir DG. Folic acid，homocysteine，and one-carbon metabolism：A review of the essential biochemistry[J]. J Cardiovasc Risk，1998，5（4）：223-227.

[8] 張文躍，祁小飛. 同型半胱氨酸代謝失衡與精神分裂癥[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2007，20（3）：185-187.

[9] 鄭永強，鮑玉華，席剛明，等. 腦血管病與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志， 2010，12（2）：180-181.

[10] 歐陽強，韋英海，陳陽. 高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的關(guān)系[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，27（3）：433-434.

[11] Peerbooms OL，van Os J，Drukker M，et al. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia，bipolar disorder and unipolar depressive disorder： Evidence for a common genetic vulnerability？[J]. Brain Behav Immun，2011，25（8）：1530-1543.

[12] Bazzaz JT，Shojapoor M，Nazem H，et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in diabetes and obesity[J]. Mol Biol Rep，2010，37（1）：105-109.

[13] Nilsson K，Gustafson L，Hultberg B. Plasma homocysteine and vascular disease in elderly patients with mental illness[J]. Clin Chem Lab Med，2008，46（11）：1556-1561.

[14] Kovacic JC，F(xiàn)uster V. Atherosclerotic risk factors，vascular cognitive impairment，and Alzheimer disease[J]. Mt Sinai J Med，2012，79（6）：664-673.

[15] Ganji V，Kafai MR. Demographic，Lifestyle，and Health Characteristics and Serum B Vitamin Status Are Determinants of Plasma Total Homocysteine Concentration in the Post-Folic Acid Fortification Period，1999-2004[J]. J Nutr，2009，139（2）：345-352.

[16] Refsum H，Smith AD，Ueland PM，et al. Facts an recommendations about total homocysteine determinations：all expert opinion[J]. Clin Chem，2004，50（1）：3-32.

（收稿日期：2014-07-07）

[5] Ma YY，Shek CC，Wong MC，et al. Homocysteine level in schizophrenia patients[J]. Aust N Z J Psychiatry，2009，43（8）：760-765.

[6] Kim TH，Moon SW. Serum homocysteine and folate levels in korean schizophrenic patients[J]. Psychiatry Investig，2011，8（2）：134-140.

[7] Scott JM，Weir DG. Folic acid，homocysteine，and one-carbon metabolism：A review of the essential biochemistry[J]. J Cardiovasc Risk，1998，5（4）：223-227.

[8] 張文躍，祁小飛. 同型半胱氨酸代謝失衡與精神分裂癥[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2007，20（3）：185-187.

[9] 鄭永強，鮑玉華，席剛明，等. 腦血管病與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志， 2010，12（2）：180-181.

[10] 歐陽強，韋英海，陳陽. 高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的關(guān)系[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，27（3）：433-434.

[11] Peerbooms OL，van Os J，Drukker M，et al. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia，bipolar disorder and unipolar depressive disorder： Evidence for a common genetic vulnerability？[J]. Brain Behav Immun，2011，25（8）：1530-1543.

[12] Bazzaz JT，Shojapoor M，Nazem H，et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in diabetes and obesity[J]. Mol Biol Rep，2010，37（1）：105-109.

[13] Nilsson K，Gustafson L，Hultberg B. Plasma homocysteine and vascular disease in elderly patients with mental illness[J]. Clin Chem Lab Med，2008，46（11）：1556-1561.

[14] Kovacic JC，F(xiàn)uster V. Atherosclerotic risk factors，vascular cognitive impairment，and Alzheimer disease[J]. Mt Sinai J Med，2012，79（6）：664-673.

[15] Ganji V，Kafai MR. Demographic，Lifestyle，and Health Characteristics and Serum B Vitamin Status Are Determinants of Plasma Total Homocysteine Concentration in the Post-Folic Acid Fortification Period，1999-2004[J]. J Nutr，2009，139（2）：345-352.

[16] Refsum H，Smith AD，Ueland PM，et al. Facts an recommendations about total homocysteine determinations：all expert opinion[J]. Clin Chem，2004，50（1）：3-32.

（收稿日期：2014-07-07）

[5] Ma YY，Shek CC，Wong MC，et al. Homocysteine level in schizophrenia patients[J]. Aust N Z J Psychiatry，2009，43（8）：760-765.

[6] Kim TH，Moon SW. Serum homocysteine and folate levels in korean schizophrenic patients[J]. Psychiatry Investig，2011，8（2）：134-140.

[7] Scott JM，Weir DG. Folic acid，homocysteine，and one-carbon metabolism：A review of the essential biochemistry[J]. J Cardiovasc Risk，1998，5（4）：223-227.

[8] 張文躍，祁小飛. 同型半胱氨酸代謝失衡與精神分裂癥[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2007，20（3）：185-187.

[9] 鄭永強，鮑玉華，席剛明，等. 腦血管病與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志， 2010，12（2）：180-181.

[10] 歐陽強，韋英海，陳陽. 高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的關(guān)系[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，27（3）：433-434.

[11] Peerbooms OL，van Os J，Drukker M，et al. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia，bipolar disorder and unipolar depressive disorder： Evidence for a common genetic vulnerability？[J]. Brain Behav Immun，2011，25（8）：1530-1543.

[12] Bazzaz JT，Shojapoor M，Nazem H，et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in diabetes and obesity[J]. Mol Biol Rep，2010，37（1）：105-109.

[13] Nilsson K，Gustafson L，Hultberg B. Plasma homocysteine and vascular disease in elderly patients with mental illness[J]. Clin Chem Lab Med，2008，46（11）：1556-1561.

[14] Kovacic JC，F(xiàn)uster V. Atherosclerotic risk factors，vascular cognitive impairment，and Alzheimer disease[J]. Mt Sinai J Med，2012，79（6）：664-673.

[15] Ganji V，Kafai MR. Demographic，Lifestyle，and Health Characteristics and Serum B Vitamin Status Are Determinants of Plasma Total Homocysteine Concentration in the Post-Folic Acid Fortification Period，1999-2004[J]. J Nutr，2009，139（2）：345-352.

[16] Refsum H，Smith AD，Ueland PM，et al. Facts an recommendations about total homocysteine determinations：all expert opinion[J]. Clin Chem，2004，50（1）：3-32.

（收稿日期：2014-07-07）