何劍輝 葉海燕 陳建國 張 斌 黃志鋒

完全性雄激素不敏感綜合征(Complete Androgen Insensitivity Syndrome，CAIS)是男性假兩性畸形中最為常見的一種，又稱為睪丸女性化綜合征。該疾病是一種伴X染色體連鎖的隱形遺傳疾病，其病因是患者體內(nèi)的雄激素受體應(yīng)答異常，估計在存活男孩中發(fā)病率為1/2 000［1］。本組通過回顧性分析我院收治的2例同為CAIS患者的孿生“姐妹”的診治過程，總結(jié)該疾病的臨床特征、診斷及治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組的2例患者的社會性別均為女性，年齡15歲，為孿生姐妹。2例患者的臨床表現(xiàn)基本一致:主訴為原發(fā)性閉經(jīng);查體:陰毛、腋毛稀少;乳房發(fā)育(見圖1);外生殖器呈女性外觀，大小陰唇發(fā)育幼稚，未見陰蒂(見圖2)，盲端陰道，姐姐約長5 cm，妹妹約長3 cm，盆腔內(nèi)空虛，未觸及子宮;姐姐在雙側(cè)腹股溝觸及性腺，妹妹雙側(cè)腹股溝未觸及明顯腫塊。

圖1

圖2

1.2 實驗室檢查及輔助檢查

2例患者均抽取外周血檢查睪酮、卵泡刺激素、黃體生成素、垂體泌乳素、雌二醇、和染色體檢查及24小時尿游離皮質(zhì)醇;盆腔B超檢查、泌尿系統(tǒng)B超檢查、盆腔MRI檢查。

1.3 結(jié)果

1.3.1 實驗室檢查結(jié)果，見表1。

表1 實驗室檢查結(jié)果

2例患者的血睪酮、卵泡刺激素、黃體生成素均升高，雌激素水平低于正常女性，外周血染色體檢查提示2例患者染色體核型均為46，XY。

1.3.2 輔助檢查結(jié)果 2例患者的腹部B超結(jié)果均提示:肝、膽、脾、雙腎及雙側(cè)輸尿管未見異常，盆腔內(nèi)未見子宮及雙側(cè)附件;在雙側(cè)髂血管外側(cè)可見實質(zhì)性腫塊，考慮為隱睪。乳腺B超均未見異常。

2例患者的盆腔MRI檢測均提示:子宮及雙側(cè)附件未見明確顯示;雙側(cè)髂血管區(qū)異常信號灶，考慮隱睪可能。

1.4 治療

在與患者父母交待病情后并征得其同意后，決定保留兩患者的女性社會性別，計劃行腹腔鏡探查，如存在隱睪則予以切除。

1.4.1 手術(shù)治療 姐姐術(shù)中探查見:盆腔空虛，未見子宮(見圖3)，右側(cè)腹股溝管入口處可見一性腺樣組織(見圖4)，左側(cè)髂血管處未見性腺樣組織。切除右側(cè)性腺樣組織送病理檢查，結(jié)果提示為睪丸組織。從腹部切開左側(cè)腹股溝后找到左側(cè)性腺樣組織(見圖5)，切除后送病理檢查也提示為睪丸組織。

妹妹腹腔鏡探查見:盆腔空虛，未見子宮樣器官，雙側(cè)腹股溝管入口處均見性腺樣組織(見圖6)，切除后送病理檢查提示為睪丸組織。

1.4.2 外生殖器處理:考慮兩患者目前仍處于發(fā)育期，且盲端陰道發(fā)育尚可，無需行陰道重建手術(shù)。并指導(dǎo)父母使用器具擴(kuò)張、延長陰道。

1.4.3 激素替代治療 2例患者在手術(shù)后第3天馬上開始雌激素替代治療。

1.4.4 心理治療 考慮該疾病患者可能存在心理障礙，建議必要時接受心理咨詢。

1.5 隨訪

患者目前每月回院復(fù)查，項目包括:第二性征發(fā)育，性激素水平。

2 討論

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

完全性的雄激素不敏感綜合征是一種少見的伴X染色體隱性遺傳疾病，發(fā)病的患者呈女性表型，但其染色體核型為46，XY。研究發(fā)現(xiàn)，該疾病患者的X染色體上的雄激素受體基因完全缺失，從而導(dǎo)致體內(nèi)的缺乏雄激素刺激［2］。

在胎兒時期，該疾病患者的睪丸開始正常分泌各種激素，其中包括苗勒氏管抑制物(MIS)這種激素抑制了苗勒氏管向子宮、宮頸、輸卵管以及陰道上段分化。然而陰道的下端并非從苗勒氏管分化而來，所以沒有受到MIS的抑制而形成盲端。由于SRY基因的存在，胚胎在受孕后的幾周內(nèi)從生殖嵴分化出睪丸，孕7周時就開始產(chǎn)生睪酮并分泌進(jìn)入血液。但是由于雄激素受體的缺陷，沃爾夫氏管退化、陰莖與陰囊缺失，同時睪丸不能下降而停留在腹腔內(nèi)。本組中2例患者均可見明顯的隱睪。

這種疾病的患者進(jìn)入青春期的時間要明顯遲于正常的女性。下丘體和腦垂體持續(xù)刺激睪丸繼續(xù)產(chǎn)生雄激素，直到體內(nèi)的雄激素水平達(dá)到同齡男性水平。這些雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素而且這些雌激素不受體內(nèi)反饋機(jī)制的調(diào)節(jié)。因此如本組2例患者的血清學(xué)檢查結(jié)果:血睪酮、卵泡刺激素、黃體生成素均升高，雌激素水平低于正常女性，但高于正常男性。同時患者體內(nèi)對這種雌激素的敏感性是正常男性的10倍以上，因此導(dǎo)致了即使較低水平的雌激素也能使患者發(fā)育成女性外觀［3］。雌激素的刺激和雄激素的不敏感導(dǎo)致了CAIS。典型的臨床表現(xiàn)為:正常的男性骨盆合并女性脂肪分布，陰毛和體毛缺失或稀少，頭發(fā)增多而且不會脫發(fā)和禿頭，正常的乳房發(fā)育合并幼稚乳頭;除此之外，外生殖器的呈女性外觀，但是陰唇較小，陰道呈盲端，內(nèi)生殖腺缺失或呈幼稚型，存在可以分泌雌激素和雄激素的隱睪［4－5］。還有研究顯示，由于雄激素對骨密度有直接的影響，因此在CAIS的患者中，骨密度明顯下降，特別容易表現(xiàn)在髖關(guān)節(jié)和脊柱［6］。

2.2 診斷

目前CAIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)是上世紀(jì)70年代Wilson提出的測定外陰皮膚成纖維細(xì)胞中雄激素受體的理化性質(zhì);同時也可以提取患者外周血白血病DNA進(jìn)行基因診斷。由于CAIS的患者早期沒有明顯的臨床癥狀，通常首次就診的原因為青春期后原發(fā)性閉經(jīng)，所以早期診斷較難。

同時由于該疾病是伴X染色體遺傳疾病，只有一條X染色體出現(xiàn)變異的女性不會出現(xiàn)癥狀，僅僅是攜帶者，但是其所生育的男孩有50%的機(jī)會遺傳了變異基因。對有遺傳病家族史的女性患者在懷孕后應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷［7－8］，結(jié)合胎兒染色體檢查和孕中期B超檢查:若核型為46，XY而B超檢查提示為女性外生殖器或生殖器發(fā)育異常則考慮為CAIS，建議終止妊娠。

由于該疾病的患者均無法生育，所以有理由相信大約有1/3的病例是在胚胎形成過程中突發(fā)變異而來。

2.3 治療方法

一般的兩性畸形治療應(yīng)根據(jù)患者年齡、社會心理性別、內(nèi)分泌情況及外生殖器矯形的可能性等綜合考慮。但由于CAIS的表型以女性為主，故應(yīng)按女性的社會性別進(jìn)行治療。其目前認(rèn)為雙側(cè)的睪丸切除手術(shù)是治療該疾病的必須手術(shù)，因為有研究認(rèn)為，CAIS的患者出現(xiàn)睪丸良性腫瘤和惡性腫瘤的幾率均高于一般的隱睪患者。但是目前存在的爭議是進(jìn)行手術(shù)的時間。內(nèi)分泌的學(xué)者認(rèn)為［9］，手術(shù)應(yīng)該在青春期后進(jìn)行，這可以使患者接受“自然”的雌激素刺激而維持其女性化發(fā)育，無需接受激素的替代治療。持反對意見的學(xué)者則認(rèn)為，盡管由于該疾病的罕見性，目前缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，但是仍有較好的數(shù)據(jù)顯示:CAIS和PAIS的患者在保留睪丸直到青春期后，有25%的機(jī)會出現(xiàn)睪丸的良性腫瘤，有4% ～9%的機(jī)會出現(xiàn)惡性腫瘤［9，10］;而且保留睪丸的唯一作用就是提供雄激素以轉(zhuǎn)化成雌激素，而這一作用是可以通過藥物替代的。

對于異常陰道的處理，目前認(rèn)為首選的治療方式是應(yīng)用器械擴(kuò)張、延長陰道［7］。由于患者大多數(shù)在青春期接受治療，該時期陰道的可塑性較強(qiáng)，在適當(dāng)給予壓力的刺激可使陰道得以延長和擴(kuò)張。而人工陰道的手術(shù)只有在陰道缺如或保守治療未能達(dá)到預(yù)期效果的情況下進(jìn)行。

切除患者雙側(cè)睪丸后，為了維持患者正常的青春期發(fā)育、骨密度和身高的生長，必須使用雌激素替代治療。由于患者沒有子宮，因此不需要同時給予孕激素。

2.4 預(yù)后、隨訪與預(yù)防

有文獻(xiàn)報道，CAIS的患者在切除雙側(cè)患者后行雌激素的替代治療時，體內(nèi)對外源性的雌激素不敏感，因此隨訪應(yīng)注意檢查第二性征的發(fā)育、檢測體內(nèi)性激素水平及檢測骨密度。

同時對于CAIS患者的心理治療也不可忽視。由于生理的缺陷，可能導(dǎo)致孤獨、焦慮、抑郁、悲觀等心理反應(yīng)，因此應(yīng)積極到心理機(jī)構(gòu)接受適當(dāng)?shù)男睦碜稍儯?1］。

2.5 總結(jié)

CAIS在臨床上是一種罕見的疾病，雖然目前對其發(fā)病機(jī)理已經(jīng)研究的比較透徹，但其仍缺乏有效的預(yù)防，且早期診斷較為困難。男性核型合并女性表型的典型臨床表現(xiàn)確診容易，治療上原則上選擇女性社會性別，切除性腺組織后以雌激素替代治療維持女性第二性征，陰道的成形以物理方法為主，只有在陰道缺如或物理方法失敗的情況下才采取手術(shù)重建。

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