李任飛， 王月東， 閆 龑， 楊 坡， 沙 菲， 李 威， 任海濤

近年隨著介入放射學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注技術(shù)和125I粒子植入治療惡性腫瘤技術(shù)得以推廣。近年我們開(kāi)展的放射性125I粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注術(shù)治療中晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床研究，為患者尋找更新、更安全有效的方法，改善患者生存質(zhì)量，提高患者的生存率。統(tǒng)計(jì)我科2010年6月—2012年12月，我科室治療肺癌患者353例，其中符合標(biāo)準(zhǔn)為56例，現(xiàn)將相關(guān)資料報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 入組條件

2010年6月—2012年12月，經(jīng)病理學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC患者353例。按照國(guó)際肺癌分期，入組患者均為Ⅲ、Ⅳ期病例。入選患者預(yù)計(jì)生存期 ＞3個(gè)月，所有患者均為手術(shù)不能切除者，我科給予KPS評(píng)分 ＞60分。A、B兩組患者入組條件為：年齡 ±3年，腫瘤直徑大小 ±2 cm，病理類型相同，KPS評(píng)分 ±10分，有無(wú)吸煙史相同，排除心肺功能衰竭等嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。根據(jù)患者的病情、患者本身意愿及社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件，將56例患者，分為兩組，A組：動(dòng)脈化療聯(lián)合125I粒子治療（聯(lián)合組，24例）。B 組：動(dòng)脈化療組（32例）?；颊叩幕厩闆r和腫瘤特征見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本情況和腫瘤特征

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者術(shù)前完善相關(guān)檢查，簽署相關(guān)同意書(shū)。A組患者先行支氣管動(dòng)脈灌注術(shù)，確定腫瘤供血?jiǎng)用}后緩慢推注卡鉑和吉西他濱（根據(jù)患者體表面積確定藥物用量）。術(shù)后給予保肝、扶正、止吐及對(duì)癥治療。術(shù)后第8天復(fù)查血常規(guī)及生化。病情允許情況下行125I粒子植入。根據(jù)術(shù)前治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）［1-2］，明確125I粒子植入部位數(shù)量及放射劑量分布?；颊叱Ｒ?guī)CT掃描下明確穿刺點(diǎn)、穿刺部位、穿刺路徑、穿刺深度，根據(jù)TPS作出的植入計(jì)劃將放射性粒子用粒子槍按計(jì)劃放置在腫瘤及切除腫瘤可疑侵犯部位和轉(zhuǎn)移途徑［3］。術(shù)畢，常規(guī)CT薄掃確認(rèn)并評(píng)估粒子植入的覆蓋范圍及分布是否滿意，保存好影像資料作為復(fù)查時(shí)的對(duì)照。B組患者給予支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注術(shù)，具體術(shù)前、術(shù)后過(guò)程和用藥與A組相同。

1.2.2 隨訪及療效評(píng)定 術(shù)后每月復(fù)查胸部CT，與前片比較，觀察腫瘤的大小、邊緣及是否有轉(zhuǎn)移，必要時(shí)行PET/CT及全身骨ECT檢查明確是否轉(zhuǎn)移。復(fù)查血常規(guī)、生化，腫瘤標(biāo)記物。根據(jù)國(guó)際實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療前與治療后CT上兩個(gè)相互垂直的腫瘤最大直徑的乘積進(jìn)行比較。①完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，影像學(xué)檢查不能顯示腫瘤或僅有條索狀影像；② 部分緩解（PR）：腫瘤縮小，乘積比治療前減少 ≥ 50%；③ 無(wú)變化（SD）：乘積比治療前減少 ＜50%或增大 ＜25%；④ 進(jìn)展（PD）：乘積比治療前增大≥25%，CR+PR為有效。

2 結(jié)果

2.1 療效

患者平均隨訪時(shí)間18.3個(gè)月。與治療前相比，患者的KPS評(píng)分明顯提高 （平均增加分?jǐn)?shù)22.37）。使用SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，得出A組中位生存期（22.8±1.9）個(gè)月，B組中位生存期（14.2±1.3）個(gè)月。A組顯著高于B組（P=0.006）。（見(jiàn)圖1～3）。

圖1 兩組患者的生存曲線

圖2 右肺低分化鱗癌125I粒子聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療前后

2.2 術(shù)后處理和不良反應(yīng)

圖3 右肺腺癌125I粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療后圖像

125I粒子植入后酌情預(yù)防性應(yīng)用抗生素。術(shù)中以組織損傷、咯血的程度給予止血藥，術(shù)后給予止血藥1～3 d。24例患者中3例出現(xiàn)少量氣胸，肺壓縮為30%，予臥床休息，未予以特殊處理，1周后復(fù)查X線胸片，胸腔內(nèi)氣體均自行吸收。部分患者術(shù)后第2、3天咳出少量黑色血塊。6例患者術(shù)后出現(xiàn)體溫一過(guò)性升高，體溫均低于38.5℃。術(shù)后所有病例均無(wú)放射性肺炎，1例粒子移位，右肺下葉移位到胸膜腔，未予需特殊處理。支氣管動(dòng)脈灌注術(shù)后，兩組患者中3例出現(xiàn)咳嗽，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。1例患者出現(xiàn)白細(xì)胞降低，給以升白細(xì)胞治療后好轉(zhuǎn)。A、B兩組治療后不良反應(yīng)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

肺癌的惡性程度高，發(fā)病率逐年升高，目前是全球病死率最高的惡性腫瘤，其中75%～90%為NSCLC［4-5］。 NSCLC 缺乏有效的治療手段，盡管目前出現(xiàn)的酪氨酸激酶抑制劑能夠控制疾病的進(jìn)展［6］，但是僅對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體高表達(dá)的肺癌患者有效（僅占全部肺癌患者的5%～10%），而且長(zhǎng)期使用還會(huì)有耐藥性的突變［7］。因此目前治療肺癌的金標(biāo)準(zhǔn)仍是手術(shù)切除及常規(guī)的放療和化療［8］，但是大多數(shù)患者就診時(shí)往往已經(jīng)是疾病晚期，喪失手術(shù)的機(jī)會(huì)。化療、放療是中、晚期肺癌的主要治療手段［9］。傳統(tǒng)放療、化療本身都有一定的局限性，聯(lián)合治療患者無(wú)法耐受，從而導(dǎo)致病灶控制不良、患者生存質(zhì)量不佳、生存時(shí)間不長(zhǎng)和臨床療效不高，因此迫切的需要一種有效的治療方法來(lái)控制疾病，提高患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存期。近期隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展和 TPS 的問(wèn)世［10］，粒子植入也被接受［11］。125I粒子植入開(kāi)始用于治療肺癌，并取得一定的療效［12］。介入放射學(xué)中的支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注術(shù)為肺癌的化學(xué)藥物治療帶來(lái)了新的方法［13］。但是一些爭(zhēng)議也隨之而來(lái)，部分學(xué)者認(rèn)為支氣管動(dòng)脈灌注術(shù)是一種沖擊療法，對(duì)病灶的長(zhǎng)期療效甚微；靜脈化療長(zhǎng)期維持恒定的血藥濃度對(duì)機(jī)體的損傷太大，對(duì)于部分中晚期NSCLC患者，靜脈化療的利弊值得推敲［14］。因此，國(guó)際及國(guó)內(nèi)主要醫(yī)療機(jī)構(gòu)均主張：聯(lián)合應(yīng)用，綜合治療［15-16］。

支氣管動(dòng)脈化療和125I粒子植入兩者都是臨床治療惡性腫瘤的重要手段?；煹淖饔脵C(jī)制與其抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和核酸代謝有關(guān)［17］。將125I粒子植入及支氣管動(dòng)脈化療這兩種微創(chuàng)治療方法均能減少放、化療的缺點(diǎn)，更具有其自身顯著的優(yōu)點(diǎn)［18］。聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)：①125I粒子植入治療肺癌能夠提供持續(xù)的、相對(duì)高劑量的放射線，能夠持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞，能夠明顯使腫瘤縮小，達(dá)到降期的目的，而且可增強(qiáng)肺癌化療藥物的敏感性［19］，抵抗化療藥物的免疫抑制作用［20］，提高化療的療效［21］。 ② 腫瘤局部治療的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，連續(xù)低劑量照射能抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂［22］，腫瘤的再增殖也由于受到射線的持續(xù)照射而明顯減少，同時(shí)近距離治療時(shí)，乏氧細(xì)胞放射保護(hù)抗性降低，在持續(xù)低劑量照射條件下乏氧細(xì)胞再氧合。而動(dòng)脈化療能夠使腫瘤細(xì)胞處在細(xì)胞分裂期，但是大劑量的化療藥物會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。③支氣管動(dòng)脈灌注化療在一定程度上克服了全身靜脈化療的不足，與全身靜脈化療相比，經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療藥物，藥物濃度高、劑量?。?3］。首先直接作用于腫瘤，腫瘤內(nèi)的化療藥物濃度可以達(dá)到靜脈化療的數(shù)十倍，顯著提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，在提高療效的同時(shí)化療藥物的總劑量明顯減少，減輕了對(duì)正常組織器官的損傷，因此減輕了惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)。④支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注術(shù)可有效控制腫塊生長(zhǎng)及清除微小病灶，預(yù)防肺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)增強(qiáng)125I粒子植入的治療效果，減少化療的不良反應(yīng)。

［1］ 彭晶晶，譚 勇，譚 艷，等.125I粒子植入治療結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移［J］.介入放射學(xué)雜志， 2012， 21： 773-776.

［2］ Ma JX，Jin ZD，Si PR，et al.Continuous and low-energy 125I seed irradiation changes DNA methyltransferasesexpression patterns and inhibits pancreatic cancer tumor growth ［J］.J Exp Clin Cancer Res， 2011， 30： 35.

［3］ 田桂源，張 蕾.CT導(dǎo)向下125I粒子組織間植入治療非小細(xì)胞肺癌［J］.介入放射學(xué)雜志， 2009， 18： 704-707.

［4］ 劉瑞寶，楊 光，崔亞利，等.125I粒子植入聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療治療不可切除性肺癌 ［J］.介入放射學(xué)雜志，2009，18：453-456.

［5］ 貢 桔，王忠敏，陳克敏，等.CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺125I粒子植入治療肺癌的臨床應(yīng)用［J］.介入放射學(xué)雜志，2009，18：677-680.

［6］ Chen A，Galloway M，Landreneau R，et al.Intraoperative125I brachytherapy for high-risk stage I non-small cell lung carcinoma ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1999， 44： 1057-1063.

［7］ 陳世壯，張波緒，方曉敏，等.125I放射性粒子植入聯(lián)合吉西他濱順鉑方案治療老年非小細(xì)胞肺癌 ［J］.介入放射學(xué)雜志，2008， 17： 197-199.

［8］ 趙斗貴，楊素君，郭志遠(yuǎn)，等.CT引導(dǎo)下125I放射性粒子組織間植入聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的評(píng)價(jià)［J］.介入放射學(xué)雜志，2007，16：481-484.

［9］ Lee W，Daly BD，DiPetrillo TA，et al.Limited resection for non-small cell lung Cancer：observed local control with implantation of I-125 brachytherapy seeds［J］.Ann Thorac Surg，2003， 75：237-242.

［10］ Pisch J， Belsley SJ， Ashton R， et al.Placement of 125I implants with the da Vincirobotic system aftervideo-assisted thoracoscopic wedge resection： a feasibility study ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2004， 60： 928-932.

［11］ Fanta J，Lang O，Vlachova A，et al.Lung resection for a nonsmall cell carcinoma （stageⅣ）with a permanent intracavitary brachytherapy 125I［J］.Rozhl Chir， 2006， 85： 67-70.

［12］ 賈 斌，李麟蓀，施曉蘭，等.經(jīng)皮穿刺植入125I粒子治療惡性腫瘤的臨床應(yīng)用 ［J］.介入放射學(xué)雜志，2005，14：398-400.

［13］ Smith RP， Schuchert M， Komanduri K， et al.Dosimetric evaluation of radiation exposure during I-125 vicryl mesh implants： implications for ACOSOG z4032［J］.Ann Surg Oncol，2007， 14：3610-3613.

［14］ Zhang FJ， Li CX， Wu PH， et al.CT guided radioactive 125I seed implantation in treating localized advanced pulmonary carcinoma ［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2007， 87： 3272-3275.

［15］ Zhuo SQ， Chen L， Zhang FJ， et al.Environmental radiation dose monitor after 125I radioactive seed implantation ［J］.Ai Zheng，2007，26：666-668.

［16］ Chen HH， Jia RF， Yu L， et al.Bystander effects induced by continuous low-dose-rate 125I seeds potentiate the killing action of irradiation on human lung Cancer cells in vitro ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2008， 72： 1560-1566.

［17］ Zhang FJ， Li CX， Jiao DC， et al.CT guided 125Iodine seed implantation forportalvein tumorthrombus in primary hepatocellular carcinoma［J］.Chin Med J （Engl）， 2008， 121：2410-2414.

［18］ Lv J， Chai S， Zheng G， et al.Treatment of large cell neuroendocrine lung cancer by implantation of radioactive 125I seeds： a case report ［J］.Zhongguo Fei Ai Za Zhi， 2010， 13：920-922.

［19］ Wang J，Yuan H，Ma Q，et al.Interstitial 125I seeds implantation to treat spinal metastatic and primary paraspinal malignancies［J］.Med Oncol， 2010， 27： 319-326.

［20］ Peng YH，Zhang JM，Zhou NK，et al.Therapeutic effect of 125I-103Pd hybrid radioactive seeds on pulmonary carcinomas in BALB/c-nu mice［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2011， 91： 1422-1426.

［21］ Zhang S，Zheng Y，Yu P，et al.The combined treatment of CT-guided percutaneous 125I seed implantation and chemotherapy for non-small-cell lung Cancer ［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2011，137： 1813-1822.

［22］ Luo L，Wang H，Ma H，et al.Radioactive seed implantation for the treatment of mediastinal malignant tumors and lymph node metastases in 43 cases ［J］.Zhongguo Fei Ai Za Zhi， 2011， 14：933-937.

［23］ Cao XF， Lu J.Current status and future perspectives of interstitial 125I seed implantation treatment for malignant tumors ［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi， 2012， 34： 81-83.