胡澤斌，吳朝暉，任秀寶，高尚先

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我國免疫細(xì)胞治療臨床研究和應(yīng)用的現(xiàn)狀及管理對策

胡澤斌，吳朝暉，任秀寶，高尚先

100050 北京，中國食品藥品檢定研究院醫(yī)療器械檢定所體外診斷試劑一室（胡澤斌、高尚先）；100022 北京，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會（胡澤斌、吳朝暉）；300060 天津市腫瘤醫(yī)院生物治療科（任秀寶）

編者按

免疫細(xì)胞治療又稱細(xì)胞免疫治療或細(xì)胞過繼免疫治療，近年來發(fā)展迅速，被譽(yù)為繼手術(shù)、化療、放療后第四種最有前景的腫瘤治療方法，其臨床研究在國外非?；钴S，某些種類的免疫細(xì)胞治療也已經(jīng)獲得臨床應(yīng)用。但我國對免疫細(xì)胞治療的管理尚不明晰，對我國免疫細(xì)胞治療的發(fā)展非常不利，甚至給患者帶來安全隱患。中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會會同所屬生物技術(shù)臨床應(yīng)用專業(yè)委員會首次將我國免疫細(xì)胞治療調(diào)研結(jié)果公布，并在參考國際管理經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上對我國相關(guān)部門對免疫細(xì)胞治療的管理提出對策，以期起到拋磚引玉的作用，為科學(xué)規(guī)范此項(xiàng)治療建言獻(xiàn)策。

免疫細(xì)胞治療又稱細(xì)胞免疫治療或細(xì)胞過繼免疫治療，是將患者免疫細(xì)胞經(jīng)體外處理，加入特異性抗原和細(xì)胞因子刺激，篩選并大量擴(kuò)增具有高度特異性的免疫效應(yīng)細(xì)胞，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)殺滅腫瘤細(xì)胞或病毒，在臨床應(yīng)用時多以自體免疫細(xì)胞為主。目前，免疫細(xì)胞治療方法主要包括樹突狀細(xì)胞（dendric cells，DC）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cells，CIK）、DC 刺激的CIK 細(xì)胞（DC-CIK）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte cells，TIL）、細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）、γδT 細(xì)胞和淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK 細(xì)胞）等。

為了解 2009 年衛(wèi)生部《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》頒布以來我國免疫細(xì)胞治療臨床應(yīng)用情況，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會會同所屬生物技術(shù)臨床應(yīng)用專業(yè)委員會于 2013 年 12 月至 2014 年 1 月，采用調(diào)查問卷和電話訪談的形式對北京市、上海市、天津市、遼寧省、吉林省、河南省、河北省、江蘇省、山西省、廣東省、福建省和云南省等 12 個省和直轄市進(jìn)行了專項(xiàng)調(diào)研，并對該領(lǐng)域研究成果的論文發(fā)表情況進(jìn)行了系統(tǒng)檢索和分析，同時調(diào)研了各國免疫細(xì)胞治療的管理措施和政策法規(guī)，提出了對我國相關(guān)管理的對策和建議。

1 我國免疫細(xì)胞治療臨床研究和應(yīng)用概況

1.1 免疫細(xì)胞治療的開展情況

目前國內(nèi)開展的免疫細(xì)胞治療主要有 CIK、DC-CIK、DC、NK、CTL、TIL、ATK 和 γδT 細(xì)胞治療，其中應(yīng)用最多的是 CIK 和 DC-CIK。

本次調(diào)研的 12 個省市中已開展免疫細(xì)胞治療的有 150 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，應(yīng)用的免疫細(xì)胞治療方法包括 CIK、DC-CIK、DC、NK、CTL 和 γδT 細(xì)胞治療。其中最常用的是 CIK，150 家醫(yī)院均有開展，其次是 DC-CIK，有 88 家醫(yī)院開展。僅 2013 年應(yīng)用免疫細(xì)胞進(jìn)行了至少 54 094 例治療（表 1）。主要用于治療各種造血系統(tǒng)腫瘤，如白血病、淋巴瘤（T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞來源腫瘤除外）等，免疫原性強(qiáng)的實(shí)體腫瘤如腎癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、直腸結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌等，以及病毒性感染性疾病如病毒性肝炎、EBV 感染、CMV 感染等。

表 1 參與調(diào)研的 12 個省和直轄市開展免疫細(xì)胞治療的總體情況

1.2 免疫細(xì)胞治療的開展方式

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，開展 CIK 細(xì)胞治療的 150 家醫(yī)院中有 82 家（54.7%）與公司進(jìn)行了合作；開展 DC-CIK 治療的 88 家醫(yī)院中有 33 家（37.5%）是與公司合作開展的；開展 DC 治療的 49 家醫(yī)院中有 12 家（24.5%）是與公司合作開展的；在開展 NK 細(xì)胞治療的 22 家醫(yī)院中，只有 2 家（9.1%）是與公司合作的；開展 CTL 治療的 21 家醫(yī)院中，只有3 家（14.3%）與公司合作；其他 TIL、ATK 和 γδT 細(xì)胞治療醫(yī)院各有 5 家，他們都是自行研制細(xì)胞，均未與公司進(jìn)行合作。

1.3 免疫細(xì)胞治療納入醫(yī)保情況

經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，有一半的被調(diào)查省市 CIK、DC-CIK 治療已納入醫(yī)保；1/3 的被調(diào)查省市 DC 治療已納入醫(yī)保；CTL 治療僅在 2 個省進(jìn)入醫(yī)保；NK 治療僅在 1 個省進(jìn)入醫(yī)保。而開展較少的 TIL、ATK 和 γδT 細(xì)胞治療均未進(jìn)入醫(yī)保。

1.4 免疫細(xì)胞治療的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)

各省市的免疫細(xì)胞治療因方法和所用材料不同，收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，每療程的費(fèi)用從 5500 ~ 54 000 元不等。從所調(diào)研的情況看，各醫(yī)院、各地區(qū)免疫細(xì)胞治療的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)不一，每個療程平均費(fèi)用在 2 萬元左右。除山西省和遼寧省部分醫(yī)院的 CIK 和 DC 治療每個療程收費(fèi)低于 1 萬元（5500 ~ 8800 元）以外，其他地區(qū)收費(fèi)均在每療程 1 萬元以上（10 000 ~ 54 000 元不等）。而開展最多的 CIK 與其他類型相比，收費(fèi)相對較低。

1.5 免疫細(xì)胞的臨床研究情況

經(jīng) PubMed 檢索，近 5 年我國發(fā)表的關(guān)于 CIK、DC-CIK、DC、NK、CTL 等免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，共有天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、上海仁濟(jì)醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院、西南醫(yī)院、香港皇家瑪麗醫(yī)院等 44 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究人員在國外、、、、、、等 48 種 SCI 期刊發(fā)表了 59 篇論文（表2）。其中關(guān)于 CIK 治療的17 篇，NK治療的 8 篇，DC治療的 7 篇。

表 2 中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)自 2009 年以來在國外 SCI 期刊發(fā)表的免疫細(xì)胞治療臨床研究論文

期刊名稱論文題目作者單位 Cancer LettNanoliposome-mediated FL/TRAIL double-gene therapy for colon cancer:in vitro and in vivo evaluationAffiliated Jinan Central Hospital of ShandongUniversity Cell Mol ImmunolEfficient induction of a Her2-specific anti-tumor response by dendriticcells pulsed with a Hsp70L1-Her2(341-456) fusion proteinChanghai Hospital of Shanghai Clin Cancer ResIntracerebralCpG immunotherapy with carbon nanotubes abrogatesgrowth of subcutaneous melanomas in miceProvincial Hospital Affiliated to ShandongUniversity Chin J Integr MedEfficacy of auxiliary therapy with DangguiBuxue Decoction No.1in treating patients of non-small cell lung cancerat peri-operational stageWujing Shandong Zongdui Hospital Clin Cancer ResRandomized study of autologous cytokine-induced killer cellimmunotherapy in metastatic renal carcinomaTianjin Medical University Cancer Instituteand Hospital Clin Dev ImmunolCombination immunotherapy with 4-1BBL and CTLA-4 blockade forthe treatment of prostate cancerRenmin Hospital of Wuhan University Clin Dev ImmunolThe effect of specific immunotherapy on natural killer T cells in peripheralblood of house dust mite-sensitized children with asthmaRenji Hospital, Shanghai Jiaotong UniversitySchool of Medicine Clin Dev ImmunolThe therapeutic effect of cytokine-induced killer cells on pancreatic cancerenhanced by dendritic cells pulsed with K-ras mutant peptideThe First Affiliated Hospital of Dalian MedicalUniversity Clin Exp MedA phase I pilot trial of MUC1-peptide-pulsed dendritic cells in thetreatment of advanced pancreatic cancerZhongshan Hospital, Fudan University Clin Exp MedEffects of antiviral therapy with Telbivudine on peripheral iNKT cellsin HBeAg(+) chronic hepatitis B patientsChongqing Medical University the SecondAffiliated Hospital Clin Exp Pharmacol PhysiolDownregulation and altered function of natural killer cells in hepatitis Bvirus patients treated with entecavirThe Second Part of First Hospital, JilinUniversity Clin Transl OncolReview of Chinese clinical trials on CIK cell treatment for malignanciesThird Affiliated Hospital of Soochow University Curr Opin OncolPractical management of natural killer/T-cell lymphomaQueen Mary Hospital, Hong Kong CytotherapyCytokine-induced killer cells in the treatment of patients with solidcarcinomas: a systematic review and pooled analysisShanghai Renji Hospital Exp Hematol OncolCytokine-induced killer (CIK) cell therapy for patients with hepatocellularcarcinoma: efficacy and safety.Shanghai Renji Hospital Expert Rev Anticancer TherT-cell lymphoma forumQueen Mary Hospital, Hong Kong Front MedA case of thymic Langerhans cell histiocytosis with diabetes insipidus asthe first presentationFirst Affiliated Hospital of Guangzhou MedicalCollege Gene TherSuppression of breast tumor growth by DNA vaccination againstphosphatase of regenerating liver 3Peking University Cancer Hospital and Institute Immunol InvestImprovement of HBsAg gene-modified dendritic cell-based vaccineefficacy by optimizing immunization method or the applicationof β-glucosylceramideFirst Affiliated Hospital of Sun Yat-SenUniversity Int ImmunopharmacolA novel tylophorine analog NK-007 ameliorates colitis through inhibitionof innate immune responseThe First Hospital of China Medical University Int ImmunopharmacolEffects of topical pimecrolimus 1% on high-dose ultraviolet B-irradiatedepidermal Langerhans cellsThe First Affiliated Hospital of Nanjing MedicalUniversit Int J CancerCombination of radiofrequency ablation and sequential cellularimmunotherapy improves progression-free survival forpatients with hepatocellular carcinomaThe First Hospital of Jilin University J Am Acad DermatolDifferential gene expression in peripheral blood T cells from patientswith psoriasis, lichen planus, and atopic dermatitisTaiyuan City Center Hospital J Cancer Res Clin OncolRandomized clinical trial of arginine-supplemented enteral nutritionversus standard enteral nutrition in patients undergoing gastriccancer surgeryDaqing Oilfield General Hospital J Cancer Res Clin OncolTandem therapy for retinoblastoma: immunotherapy and chemotherapyenhance cytotoxicity on retinoblastoma by increasing apoptosisThe General Hospital of the Chinese People'sArmed Police Forces J Clin ImmunolA randomized phase II study of autologous cytokine-induced killer cellsin treatment of hepatocelluar carcinomaTianjin Medical University Cancer Instituteand Hospital J Dig DisImmunomodulation of inducible co-stimulator (ICOS) in humancytokine-induced killer cells against cholangiocarcinomathrough ICOS/ICOS ligand interactionShanghai Renji Hospital

期刊名稱論文題目作者單位 J Exp Clin Cancer ResCCL3 and CCL20-recruited dendritic cells modified by melanoma antigengene-1 induce anti-tumor immunity against gastric cancer ex vivoand in vivoThe First Affiliated Hospital of SoochowUniversity J ImmunotherAssociation of Myeloid-derived Suppressor Cells and Efficacy ofCytokine-induced Killer Cell Immunotherapy in MetastaticRenal Cell Carcinoma PatientsHenan Cancer Hospital J ImmunotherCpG oligodeoxynucleotide stimulates protective innate immunity againsthuman renal cell carcinoma xenografted in nude miceRuijin Hospital, Shanghai Jiaotong University J Med VirolFunctional impairment of dendritic cells in patients infected with hepatitisC virus genotype 1 who failed peginterferon plus ribavirin therapyFar Eastern Memorial Hospital, Taipei Journal of ImmunotherapyMaintenance therapy with autologous cytokine-induced killer cellsin patients with advanced epithelial ovarian cancerafter first-line treatmentTianjin Medical University Cancer Instituteand Hospital Mol Cancer TherEffective melanoma immunotherapy with interleukin-2 delivered by anovel polymeric nanoparticleSouthwest Hospital, Third Military MedicalUniversity Mol Med RepInhibition of colon tumor growth by IL-15 immunogene therapyTianjin Medical University General Hospital Oncol LettInhibition of pleural metastasis of collecting duct c arcinoma of the kidneyby modified cytokine-induced killer cells: A case report and reviewof the literatureThe Third Affiliated Hospital, KunmingMedical College Oncol ResaPKC inhibitors might be the sensitizer of chemotherapy and adoptiveimmunotherapy in the treatment of hASIPa-overexpressedbreast cancerHuashan Hospital Pediatr Hematol OncolFive Chinese pediatric patients with leukemias possibly arising fromimmature natural killer cells: clinical features and coursesThe First Affiliated Hospital of Sun Yat-SenUniversity Photomed Laser SurgTopical grape seed proanthocyandin extract reduces sunburn cells andmutant p53 positive epidermal cell formation, and preventsdepletion of Langerhans cells in an acute sunburn modelThe General Hospital of the Air Force PLoS OneSuppression of natural killer cells by sorafenib contributes toprometastatic effects in hepatocellular carcinomaZhongshan Hospital, Fudan University TransfusionRapid mobilization of fully functional natural killer cells into blood byAMD3100The First Affiliated Hospital, ZhejiangUniversity Tumour BiolA prospective study of the efficacy of a combination of autologousdendritic cells, cytokine-induced killer cells, and chemotherapyin advanced non-small cell lung cancer patientsShanghai Chest Hospital VaccineMyeloid dendritic cells loaded with dendritic tandem multiple antigenictelomerase reverse transcriptase (hTERT) epitope peptides:a potentially promising tumor vaccineThe Second Affiliated Hospital of ChongqingMedical University World J GastroenterolIncreasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy maydecrease risk of death in gastric cancer patientsThird Affiliated Hospital of Soochow University

1.6 國內(nèi)的研究為免疫細(xì)胞治療提供了較好的臨床證據(jù)

上海仁濟(jì)醫(yī)院的 Ma 等[1]系統(tǒng)檢索了包括 PubMed、Cochrane、ASCO Annual Meetings 和 ECCO 在內(nèi)的多個權(quán)威生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，搜集在 2011 年 8 月份之前發(fā)表的所有關(guān)于 CIK 治療腫瘤的文章，經(jīng)過篩選最終得到 11 篇II/III 期隨機(jī)對照 CIK 臨床試驗(yàn)的報(bào)告，這 11 篇報(bào)道全部來自中國，涉及 854 例實(shí)體腫瘤患者。經(jīng)過薈萃分析認(rèn)為：CIK 治療能夠明顯延長肝癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、腎細(xì)胞癌等實(shí)體瘤患者的生存時間（mean survival time，MST），提高實(shí)體瘤患者的 1 年和 2 年生存率，延長無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS），改善患者生活質(zhì)量（quality of life，QoL）；同時能夠減弱白血病患者因化療帶來的毒副反應(yīng)。

此后，他們又專門檢索了 2012 年 2 月份之前 CIK 治療肝癌的所有論文，并將檢索范圍擴(kuò)大到上述外文數(shù)據(jù)庫、中文萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。經(jīng)過篩選最終得到 13 篇 II/III 期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，涉及 1212 例患者[2]。經(jīng)過薈萃分析認(rèn)為：CIK 治療能夠明顯延長肝癌患者的 MST，延長 PFS，提高疾病控制率（disease control rate，DCR）和客觀緩解率（objective response rate，ORR），改善肝癌患者的 QoL。

2012 年以來，天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院又報(bào)道了自體 CIK 細(xì)胞治療 174 例晚期轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌II 期臨床試驗(yàn)[3]、132 例晚期肝癌回顧性 II 期臨床試驗(yàn)[4]、148 例晚期轉(zhuǎn)移的腎癌隨機(jī)臨床試驗(yàn)[5]和 165 例晚期胃癌回顧性臨床試驗(yàn)[6]，結(jié)果表明：CIK 能夠增強(qiáng)化療的效果，并明顯提高晚期轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌、肝癌、腎癌和胃癌患者的2 年甚至 5 年術(shù)后生存率。

2013 年，上海胸科醫(yī)院也報(bào)道了 DC 聯(lián)合 CIK 細(xì)胞（DC-CIK）治療 60 例晚期轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌II 期臨床試驗(yàn)[7]，結(jié)果表明：CIK 能夠增強(qiáng)化療的效果，并明顯提高晚期轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的 2 年術(shù)后生存率。

2 其他地區(qū)對免疫細(xì)胞治療的管理

免疫細(xì)胞治療的發(fā)展有近 30 年的歷史，但各國對免疫細(xì)胞治療的管理至今尚無統(tǒng)一的模式。目前，免疫細(xì)胞治療作為細(xì)胞產(chǎn)品或體細(xì)胞治療產(chǎn)品的一種，在美國和歐盟都是由藥品管理部門進(jìn)行管理，并出臺了相應(yīng)的法規(guī)，但日本和澳大利亞對細(xì)胞治療進(jìn)行管理時，并未選擇照搬其模式。

2.1 美國

早在 1993 年，美國 FDA 就意識到應(yīng)該對體細(xì)胞治療和基因治療這類技術(shù)進(jìn)行規(guī)范，并出臺了《人類體細(xì)胞治療和基因治療指導(dǎo)原則》，但對細(xì)胞及組織相關(guān)產(chǎn)品的管理方式采取逐案處理的方式，并未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。1997 年，F(xiàn)DA 向聯(lián)邦政府提交了《對人體細(xì)胞及組織產(chǎn)品的管理建議》，自此，免疫細(xì)胞療法以其媒介物“人體細(xì)胞產(chǎn)品”，正式作為“人體細(xì)胞及組織產(chǎn)品”被納入美國藥品法規(guī)，接受美國 FDA 的監(jiān)管。之后，美國 FDA 又?jǐn)?shù)次修改，完善細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管體系，2005 年正式頒布了《人體細(xì)胞及組織產(chǎn)品的管理規(guī)定》作為聯(lián)邦政府的正式法規(guī)，被收錄在聯(lián)邦法規(guī)的第 21 章第 1271 號（《21 CFR 1271》）。按照《人體細(xì)胞及組織產(chǎn)品的管理規(guī)定》，F(xiàn)DA 依據(jù)細(xì)胞和組織產(chǎn)品風(fēng)險的高低，將細(xì)胞和組織產(chǎn)品分為兩大類管理。低風(fēng)險類的產(chǎn)品不需要向 FDA 申請上市前的評估，但 FDA 對從事上述產(chǎn)品的機(jī)構(gòu)要進(jìn)行定期檢查；高風(fēng)險類的產(chǎn)品需要向 FDA 申請生物制品或新藥或醫(yī)療器械的上市前評估和許可，進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)和生物制品或新藥申請。截止到目前，F(xiàn)DA 僅在 2010 年批準(zhǔn)了一個自體細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品用于前列腺癌的治療。

2.2 歐盟

在美國 FDA 將細(xì)胞治療產(chǎn)品納入其管理后，負(fù)責(zé)歐盟藥品管理的 EMA 于 2004 年頒布了《人類組織和細(xì)胞捐贈、獲得、篩查、處理、保存、貯藏和配送的質(zhì)量和安全標(biāo)準(zhǔn)》，2007 年 11 月 13 日歐盟在對之前相關(guān)法規(guī)進(jìn)行整合的基礎(chǔ)上，又專門頒布了《先進(jìn)治療醫(yī)藥產(chǎn)品管理規(guī)定》，該法規(guī)已于 2008 年 12月 30 日正式實(shí)行。按照《先進(jìn)治療醫(yī)藥產(chǎn)品管理規(guī)定》，免疫細(xì)胞治療作為體細(xì)胞治療產(chǎn)品的一種納入其藥品監(jiān)管體系，由其成立的專業(yè)委員會進(jìn)行評審。截止到目前，尚未見其批準(zhǔn)過免疫細(xì)胞產(chǎn)品。

2.3 澳大利亞

澳大利亞藥品管理部門 TGA 部分采納了 FDA 和 EMA 的管理方式，將干細(xì)胞治療和基因修飾的細(xì)胞納入生物制品管理，而對醫(yī)療機(jī)構(gòu)針對個體開展的細(xì)胞治療排除在藥品管理之外。

2.4 日本

日本迄今為止對細(xì)胞治療是實(shí)行雙軌制管理，以產(chǎn)品上市為目的的細(xì)胞治療產(chǎn)品由藥品管理部門PMDA 管理，只在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的免疫細(xì)胞治療由厚生勞動省管理，2010 年以前，免疫細(xì)胞治療只能在具備細(xì)胞制備能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，2010 年以后，允許向其他不具備制備能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供免疫細(xì)胞產(chǎn)品，供其使用。由于實(shí)行雙軌制管理，目前尚無 PMDA 批準(zhǔn)的免疫細(xì)胞產(chǎn)品，而 PMDA 也正在修改現(xiàn)有的法規(guī)以適應(yīng)細(xì)胞治療的管理，考慮對細(xì)胞治療產(chǎn)品給予有條件批準(zhǔn)，上市后繼續(xù)向 PMDA 提供研究報(bào)告，進(jìn)一步確定細(xì)胞治療產(chǎn)品的有效性和安全性。

2.5 中國臺灣

在臺灣，免疫細(xì)胞治療的管理經(jīng)歷了從技術(shù)到藥品的認(rèn)識過程，2010 年前由臺灣行政院衛(wèi)生署醫(yī)事處（現(xiàn)為衛(wèi)生福利部醫(yī)事局）按新醫(yī)療技術(shù)管理，并于 2002 年 12 月和 2003 年 11 月分別出臺了《人體細(xì)胞組織優(yōu)良操作規(guī)范》和《體細(xì)胞治療人體試驗(yàn)申請與操作規(guī)范》。2010 年臺灣成立食品藥品管理局（現(xiàn)為食品藥品管理署，TFDA），免疫細(xì)胞治療的管理由醫(yī)事局轉(zhuǎn)移到了 TFDA，基本按照美國 FDA 的模式進(jìn)行管理，目前有臨床試驗(yàn)在開展，尚無正式批準(zhǔn)的免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目。

2.6 中國香港

香港目前尚未批準(zhǔn)免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目，但有醫(yī)院開展臨床研究的文獻(xiàn)報(bào)道。2012 年有 4 位女子在香港一家美容院靜脈輸注免疫細(xì)胞后發(fā)生敗血癥，其中一位不治身亡。這一事件引起了香港特區(qū)政府食物及衛(wèi)生局的高度重視，正在組織專門小組研究此類“先進(jìn)療法”的管理。

免疫細(xì)胞治療作為一類特殊的技術(shù)和產(chǎn)品，很難適應(yīng)現(xiàn)有的藥品評價和管理方法，美國 FDA 將其納入藥品管理的十年間，僅有一個產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，其他國家鮮有免疫細(xì)胞產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。自 2012 年加拿大有條件批準(zhǔn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療 GVHD 后，尋求適合細(xì)胞治療的管理模式，對細(xì)胞治療產(chǎn)品實(shí)行有條件批準(zhǔn)將成為細(xì)胞治療管理的新趨勢。

3 對我國免疫細(xì)胞治療管理的建議

3.1 加強(qiáng)規(guī)范和管理的必要性

細(xì)胞治療是目前世界醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，自 2011 年至今，連續(xù) 3 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎均頒給了與細(xì)胞相關(guān)的研究者，其中 2011 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎就授予了研究 DC 的免疫學(xué)家。免疫細(xì)胞治療作為細(xì)胞治療的重要組成部分，也是我國生物技術(shù)的重點(diǎn)攻關(guān)課題。加強(qiáng)對免疫細(xì)胞治療的規(guī)范和管理是細(xì)胞治療健康發(fā)展的首要保證。

自 2009 年衛(wèi)生部頒布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》以來，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)與有關(guān)細(xì)胞治療技術(shù)的公司合作，引進(jìn)技術(shù)和增加設(shè)施，使得開展免疫細(xì)胞治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量在我國成倍增加，開展免疫細(xì)胞治療的逐利性趨強(qiáng)，由于缺乏統(tǒng)一的規(guī)范和必要的管理，免疫細(xì)胞治療有濫用的趨勢，質(zhì)量也難以保證，因此加強(qiáng)對免疫細(xì)胞治療的規(guī)范和管理迫在眉睫。

3.2 管理的重點(diǎn)

目前，免疫細(xì)胞療法在我國已經(jīng)處于事實(shí)上的臨床應(yīng)用狀況，部分省份也已經(jīng)將其納入醫(yī)保范圍。由于作用機(jī)制比較清楚，逐步被臨床所接受，盡管還缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在我國已經(jīng)作為一些難治性疾病如惡性腫瘤和慢性病毒性乙型肝炎的補(bǔ)充治療方法，有一定的臨床需求，已有的臨床研究結(jié)果也初步顯示其具有一定的療效。每年數(shù)萬例的臨床使用，也未見有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。因此，現(xiàn)階段免疫細(xì)胞治療的管理重點(diǎn)應(yīng)該是如何對其規(guī)范，保證免疫細(xì)胞制備和使用的有規(guī)可循，杜絕濫用。同時積累臨床有效性和安全性的臨床證據(jù)，為免疫細(xì)胞治療進(jìn)一步的監(jiān)管提供依據(jù)。

3.3 管理的切入點(diǎn)

縱觀美國和歐盟對細(xì)胞治療的管理，均是先有標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，后出臺管理辦法。因此，在我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)較廣泛開展免疫細(xì)胞治療的情況下，也應(yīng)先出臺規(guī)范，然后再根據(jù)規(guī)范對其進(jìn)行管理，對不符合規(guī)范的醫(yī)療機(jī)構(gòu)堅(jiān)決予以制止。另外，考慮到 CIK 和 DC-CIK 是目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)最普遍使用的免疫細(xì)胞方法，其設(shè)施和條件對免疫細(xì)胞治療具有基礎(chǔ)性，且技術(shù)已經(jīng)被普遍掌握，申報(bào)新藥的意義和可能性很小等因素，對免疫細(xì)胞治療的規(guī)范管理可以先從 CIK 和 DC-CIK 技術(shù)著手，一方面可以盡快掌握局面，另一方面可以為下一步規(guī)范其他免疫細(xì)胞治療技術(shù)打下良好基礎(chǔ)。

3.4 管理的難點(diǎn)和對策

目前，我國開展免疫細(xì)胞治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能已經(jīng)超過 500 家。由于免疫細(xì)胞治療多數(shù)情況下是醫(yī)療機(jī)構(gòu)針對個體采用的治療方法，同時又需要對細(xì)胞進(jìn)行體外特殊處理，需要一定的設(shè)施和技能，對制備條件的要求較高，而這種條件的要求類似于藥品生產(chǎn)的 GMP，因此，在我國對免疫細(xì)胞治療的管理存在按“技術(shù)”還是按“藥品”管理的爭議，且各自存在一些管理的難點(diǎn)。一方面，如果由衛(wèi)生行政部門對其實(shí)施管理，在技術(shù)上衛(wèi)生系統(tǒng)缺乏熟悉 GMP 和細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量控制的專業(yè)技術(shù)人員，也沒有專門的 GMP 認(rèn)證中心，對細(xì)胞制備條件的規(guī)范需要有一個熟悉和摸索的過程；其次，由于開展免疫細(xì)胞治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量較多，準(zhǔn)入和日常監(jiān)管的工作量巨大，如果完全由國家衛(wèi)生行政部門進(jìn)行管理，任務(wù)將非常繁重。另一方面，如果由藥監(jiān)部門對其實(shí)施管理，由于免疫細(xì)胞制劑是活細(xì)胞產(chǎn)品，又多是個體產(chǎn)品，難以按生物制品進(jìn)行質(zhì)量檢定；按照目前藥品注冊辦法，申報(bào)的程序和臨床研究的要求，免疫細(xì)胞進(jìn)入臨床應(yīng)用的時間將大大延長；此外，如此多的機(jī)構(gòu)數(shù)量也增加準(zhǔn)入和日常監(jiān)管的難度。

針對上述困難，對免疫細(xì)胞的管理設(shè)計(jì)時，在技術(shù)上可以借鑒國外的一些做法，發(fā)揮有資質(zhì)和能力的行業(yè)組織的專業(yè)作用，利用其技術(shù)優(yōu)勢，委托其對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的制備條件進(jìn)行專業(yè)的認(rèn)證，制訂行規(guī)行約，實(shí)行行業(yè)自律，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和行業(yè)的自我管理責(zé)任和能力。在管理上，建議由國家衛(wèi)生或藥品行政管理部門制定統(tǒng)一的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，對省級衛(wèi)生或藥品行政管理部門進(jìn)行培訓(xùn)、指導(dǎo)和監(jiān)督，具體的技術(shù)準(zhǔn)入和管理由省級衛(wèi)生行政部門實(shí)施，以解決免疫細(xì)胞治療管理人力缺乏的困難。

總之，免疫細(xì)胞治療作為一種新興的治療技術(shù)，其內(nèi)容還將不斷發(fā)展，其管理目前還沒有一種完美的模式，管理部門應(yīng)以發(fā)展的眼光積極探索，創(chuàng)新管理，尋找對高新醫(yī)療技術(shù)的最適合管理模式，推動新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展。

志謝 感謝遼寧省腫瘤醫(yī)院張桂榮，吉林大學(xué)第一醫(yī)院崔久嵬，吉林大學(xué)附屬第三醫(yī)院陳玉炳，北京市道培醫(yī)院童春榮，云南省腫瘤醫(yī)院宋鑫，無錫東方腫瘤醫(yī)院徐鳴，第二軍醫(yī)大學(xué)錢其軍，福建省腫瘤醫(yī)院葉韻斌，中山大學(xué)夏建川，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院汪治宇，河南省腫瘤醫(yī)院高全立，山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院張俊萍等教授在本調(diào)研工作中給予的大力支持。

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高尚先，Email：gaoshangxian@126.com

2014-05-16

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.05.017