北京北大維信生物科技有限公司（100094） 姜琳 孟春玲

1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念

1.1 風(fēng)險(xiǎn)管理 風(fēng)險(xiǎn)：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合（ISO指南73:2004《風(fēng)險(xiǎn)管理-術(shù)語(yǔ)》；風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合（ICH Q9）。風(fēng)險(xiǎn)管理是指如何在一個(gè)可能有或已確定有風(fēng)險(xiǎn)的情況下，把風(fēng)險(xiǎn)減至最低的管理過(guò)程，風(fēng)險(xiǎn)管理當(dāng)中包括了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的量度、評(píng)估和應(yīng)變策略。

1.2 藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）是質(zhì)量管理方針、程序和規(guī)范在評(píng)估、 控制、溝通和審核風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的系統(tǒng)應(yīng)用（ICH Q9）。

1.3 2010版GMP中對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的描述 第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。

1.4 2010版GMP對(duì)驗(yàn)證工作使用管理的要求 第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析。

2 風(fēng)險(xiǎn)管理原則

風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估的最終目的是在于保護(hù)患者的利益；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。

3 風(fēng)險(xiǎn)管理的目的

實(shí)現(xiàn)藥品有效性、均一性的目的，其生產(chǎn)和使用必然要承擔(dān)一定程度的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)本身具有不確定性，但同時(shí)又有著一定程度上的可預(yù)見(jiàn)性，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理，以最小的成本使風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)面效應(yīng)降到最低，這是風(fēng)險(xiǎn)管理的最終目標(biāo)。在驗(yàn)證工作過(guò)程中，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理，確認(rèn)驗(yàn)證項(xiàng)目并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)值大小確認(rèn)過(guò)程中采取的標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)手段不同，以保證通過(guò)設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)及工藝、清潔方法、檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，確認(rèn)其在一定周期內(nèi)的可靠性，降低可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能性和嚴(yán)重性。

4 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程分為以下幾個(gè)過(guò)程，即風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)回顧。每一個(gè)過(guò)程都是不可或缺的，見(jiàn)附圖1。

4.1 風(fēng)險(xiǎn)管理常用的工具 風(fēng)險(xiǎn)排列與過(guò)濾RRF、失效模式及影響分析FMEA、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具（因果圖、控制圖、帕累托圖）、檢查表等。

附圖1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖

附圖2 風(fēng)險(xiǎn)的確認(rèn)使用因果圖

附圖3 外包裝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的帕累托圖

附表1 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性（S）評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

附表2 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生可能性（P）評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

附表3 風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)量性（D）評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

4.2 我公司采用 FMEA 法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的原則 以風(fēng)險(xiǎn)得分RPN為評(píng)估原則。風(fēng)險(xiǎn)得分RPN ＝風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性（S）×風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生可能性（P）×風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)量性（D），分值越高，風(fēng)險(xiǎn)越大；反之則亦然。見(jiàn)附表1～3。高級(jí)風(fēng)險(xiǎn)H：風(fēng)險(xiǎn)得分12～27，此風(fēng)險(xiǎn)必須降低。中級(jí)風(fēng)險(xiǎn)M：風(fēng)險(xiǎn)得分8～9，此風(fēng)險(xiǎn)必須降低至盡可能低。低級(jí)風(fēng)險(xiǎn)L：風(fēng)險(xiǎn)得分3～6，此風(fēng)險(xiǎn)必須降低至盡可能低。微小風(fēng)險(xiǎn)S：風(fēng)險(xiǎn)得分1～2，通?？山邮艿娘L(fēng)險(xiǎn)。

5 風(fēng)險(xiǎn)管理在外包裝工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用

5.1 風(fēng)險(xiǎn)的確認(rèn)使用因果圖（石川圖魚骨刺圖）識(shí)別風(fēng)險(xiǎn) 因果圖將多種可能原因聯(lián)接到單一結(jié)果，說(shuō)明各個(gè)原因之間如何相互影響。它也能表現(xiàn)出各個(gè)可能的原因是如何隨時(shí)間而依次出現(xiàn)的，有助于著手解決問(wèn)題，見(jiàn)附圖2。

5.2 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與控制見(jiàn)附表4。

5.3 風(fēng)險(xiǎn)因素帕累托圖篩選 帕累托圖的特點(diǎn)：根據(jù)二八原則，篩選外包裝工藝驗(yàn)證中需要關(guān)注的主要操作步驟，從圖中風(fēng)險(xiǎn)前四位的為標(biāo)簽控制、批號(hào)打印、電子監(jiān)管碼建立關(guān)聯(lián)關(guān)系的正確性，對(duì)應(yīng)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，印刷標(biāo)簽受控計(jì)數(shù)發(fā)放，計(jì)數(shù)設(shè)備進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)，存放區(qū)域分類專人加鎖管理；每次開(kāi)機(jī)首張操作工雙人復(fù)核，監(jiān)控QA首張簽字確認(rèn)，每打印10000張確認(rèn)打印內(nèi)容無(wú)變化，進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)，工藝驗(yàn)證中增加中間控制頻次。見(jiàn)附圖3。

5.4 風(fēng)險(xiǎn)的回顧 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，外包裝各驗(yàn)證項(xiàng)目均符合要求，說(shuō)明在具備各系統(tǒng)要素，嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)工藝規(guī)程和操作程序等情況下，某膠囊生產(chǎn)工藝對(duì)已識(shí)別和分析的風(fēng)險(xiǎn)提出并執(zhí)行了有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，有效的降低和避免了風(fēng)險(xiǎn)、使其達(dá)到可接受水平，因此膠囊的外包裝生產(chǎn)工藝具有合理性、可靠性和穩(wěn)定性，依據(jù)生產(chǎn)工藝能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、均一且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。本例通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析，確認(rèn)了外包裝工序的驗(yàn)證范圍，減小了盲目性，提高驗(yàn)證效率，成為過(guò)程控制和質(zhì)量保證的有利工具。

6 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在某片劑產(chǎn)品壓片工藝的應(yīng)用

本次驗(yàn)證需對(duì)物料震動(dòng)分層、各沖頭填充均勻度、粘沖及裂片問(wèn)題進(jìn)行驗(yàn)證，其余問(wèn)題不驗(yàn)證，但采取一定措施。見(jiàn)附表5、6、7。

7 風(fēng)險(xiǎn)管理在空調(diào)凈化系統(tǒng)確認(rèn)中的應(yīng)用

7.1 空調(diào)凈化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分析與參數(shù)的確立——風(fēng)險(xiǎn)失效模式分析評(píng)估表FMEA，見(jiàn)附表8。通過(guò)以上風(fēng)險(xiǎn)失效模式分析，為了降低空調(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)，必須進(jìn)行系統(tǒng)凈化性能、高效過(guò)濾器檢漏、空調(diào)機(jī)組和風(fēng)管的密封性、照度、風(fēng)量、噪聲、壓差、溫濕度等項(xiàng)目的檢測(cè)。

7.2 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，廠房設(shè)施驗(yàn)證小組對(duì)此套空調(diào)凈化系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)凈化性能、高效過(guò)濾器檢漏、空調(diào)機(jī)組和風(fēng)管的密封性、照度、風(fēng)量、噪聲、壓差、溫度、相對(duì)濕度等項(xiàng)目的確認(rèn)，在滿足驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)后，通過(guò)設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)及性能確認(rèn)，證明XX車間潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)安裝滿足GMP及URS要求，能夠正常運(yùn)行，提供符合D級(jí)要求的潔凈環(huán)境。

附表4 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與控制

附表5 風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)

附表6 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

附表7 采取降低風(fēng)險(xiǎn)的措施

7.3 風(fēng)險(xiǎn)的回顧：通過(guò)確認(rèn)及日常監(jiān)控，可降低各級(jí)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和發(fā)生頻率，風(fēng)險(xiǎn)因素可接受。

附表8 風(fēng)險(xiǎn)失效模式分析評(píng)估表

附表9 風(fēng)險(xiǎn)失效模式分析評(píng)估表

8 風(fēng)險(xiǎn)分析在設(shè)備確認(rèn)中的應(yīng)用

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析確認(rèn)設(shè)備確認(rèn)項(xiàng)目，加強(qiáng)針對(duì)性，減小盲目性，提高驗(yàn)證效率，如膠囊充填機(jī)的確認(rèn)。某全自動(dòng)硬膠囊充填機(jī)是設(shè)備遷移，從甲處移到乙處，在設(shè)備安裝確認(rèn)前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確認(rèn)其風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)得分并提出預(yù)防措施，對(duì)措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估，確保降低風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)不產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)附表9。

9 總結(jié)

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析，可以找到控制點(diǎn)，確定驗(yàn)證的范圍，假如項(xiàng)目有10個(gè)驗(yàn)證點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)分析后5個(gè)驗(yàn)證點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)可以接收，故只需要進(jìn)行另外5點(diǎn)的項(xiàng)目即可保證驗(yàn)證質(zhì)量。且通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析，將驗(yàn)證關(guān)注重點(diǎn)放在降低那些風(fēng)險(xiǎn)值大的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，將大大提高驗(yàn)證的效率，有助于降低驗(yàn)證成本，使企業(yè)獲得較好的經(jīng)濟(jì)效益，提高企業(yè)主動(dòng)運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)分析的主動(dòng)性。

驗(yàn)證階段通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)回顧，確定驗(yàn)證項(xiàng)目，工藝驗(yàn)證確定工藝當(dāng)中對(duì)藥品產(chǎn)生影響的關(guān)鍵步驟，清潔驗(yàn)證確定最難清潔部位，設(shè)備設(shè)施驗(yàn)證確定關(guān)鍵驗(yàn)證項(xiàng)目，做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將加快驗(yàn)證進(jìn)度、促進(jìn)驗(yàn)證水平的提高，對(duì)于人員來(lái)說(shuō)也是很好的學(xué)習(xí)鍛煉機(jī)會(huì)。