劉 霞

（榆林市中醫(yī)醫(yī)院·北方醫(yī)院 內(nèi)分泌科，陜西 榆林 719000）

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）官方統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，目前全球糖尿病患病人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了3.66億［1］，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字將達(dá)到5.52億［2］。我國(guó)年齡標(biāo)化的糖尿病總患病率和糖尿病前期患病率分別為9.7%和15.5%［3］。目前治療Ⅱ型糖尿病的藥物有糖苷酶抑制劑、胰島素促泌劑、雙胍類(lèi)、胰島素增敏劑、GLP－1受體激動(dòng)劑及胰島素等藥物。隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，如何解決T2DM病理生理復(fù)雜性的核心問(wèn)題：進(jìn)行性胰島B細(xì)胞功能衰竭、胰島素抵抗及肝糖生成增加。往往需要服用多種降糖藥物，如何讓已有的藥物發(fā)揮更好的療效，滿(mǎn)足Ⅱ型糖尿病復(fù)雜的治療需求。為臨床用藥帶來(lái)新的思考。本文將通過(guò)對(duì)T2DM患者應(yīng)用復(fù)方制劑卡雙平聯(lián)合胰島素治療Ⅱ型糖尿病的臨床分析，在臨床中利用這些優(yōu)勢(shì)可為患者帶來(lái)盡可能多的獲益。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選取2011年6月～2013年6月在本院就診的T2DM患者300例為研究對(duì)象，患者均簽署知情同意書(shū)，且符合1999年WHO對(duì)T2DM的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩種或兩種以上的降糖藥物治療而糖化血紅蛋白HbA1c控制差＞7%的患者；同時(shí)本研究排除嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥，現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿患者，急、慢性感染疾病等。其中男性186例，女性114例，年齡為35～60歲，平均年齡（45.7±8.12）歲，體重指數(shù)（BMI）為23～28kg／m2，平均BMI為（25.23±4.75）kg／m2，隨機(jī)將患者分為對(duì)照組150例以及觀(guān)察組150例，兩組性別、年齡、BMI無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行生活方式干預(yù)。對(duì)照組患者分別于每天早、晚餐前皮下注射諾和銳30，依據(jù)血糖值調(diào)整胰島素劑量，直至控制空腹血糖3.9～7.2mmol／L，餐后血糖10mmol／L；觀(guān)察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服吡格列酮片二甲雙胍復(fù)方制劑（卡雙平）30mg 2次／日，兩組持續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 兩組患者于治療前后空腹抽取靜脈血3ml，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hFPG）、糖化血糖蛋白（HbAlc）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度蛋白（HDL－C）、高密度蛋白（LDL－C），同時(shí)采用放射免疫法測(cè)定患者空腹及餐后C－肽水平。測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)＝kg／m2。低血糖定義為：血糖BG＜3.9mmol／L并有低血糖癥狀者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間計(jì)量資料均值的比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖、血脂、糖化血紅蛋白水平分析 觀(guān)察組治療后 FPG、2hPG、HbAlc、TC、TG、LDL－C顯著低于對(duì)照組，而HDL－C高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血糖血脂水平分析（，mmol／L）Table 1 The blood sugar and blood fat before and after treatment

表1 兩組患者治療前后血糖血脂水平分析（，mmol／L）Table 1 The blood sugar and blood fat before and after treatment

注：與同組治療前相比，①P＜0.05；治療后與對(duì)照組相比，②P＜0.05

觀(guān)察組（n＝150）對(duì)照組（n＝150）t②治療前 治療后t 治療前 治療后 t①FPG 12.65±2.82 6.78±1.68①② 3.458 12.78±2.72 7.25±1.64①3.698 1.18±0.21 1.20±0.29 1.3023.1653.3283.2452hFPG 16.12±4.32 8.65±2.15①② 3.114 15.91±4.61 9.91±2.81① 3.2213.487 HBAlc（×10－2） 11.24±2.14 7.41±1.31①② 3.587 11.59±1.81 7.85±1.18① 3.0483.221 TG 1.96±0.48 1.47±0.21①② 3.445 1.99±0.41 1.91±0.31 1.2103.602 TC 5.48±0.62 5.03±0.37①② 3.024 5.34±0.72 5.21±0.42 1.0083.078 LDL－C 3.49±0.52 3.02±0.61①② 3.115 3.47±0.42 3.18±0.38 1.4523.254 HDL－C 1.19±0.21 1.51±0.25①②

2.2 兩組患者治療前后C－肽水平及胰島素用量分析 觀(guān)察組治療后空腹C－P及1hC－P高于對(duì)照組，觀(guān)察組胰島素劑量小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后胰島素水平及胰島功能分析（）Table 2 The insulin and function of islet before and after treatment

表2 兩組患者治療前后胰島素水平及胰島功能分析（）Table 2 The insulin and function of islet before and after treatment

注：與同組治療前相比，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，②P＜0.05.

觀(guān)察組（n＝150）對(duì)照組（n＝150）t②治療前 治療后t 治療前 治療后 t①空腹C﹣肽（μg／L） 1.98±0.29 4.69±0.27①②3.242 41.60±3.92 41.40±3.92 0.7963.5393.741 1.89±0.34 2.12±0.89 1.0103.215餐后1hC﹣P（μg／L） 5.84±2.21 8.67±1.02①② 3.298 5.92±2.27 6.24±1.56 0.9543.189 FIns用量（U／d） 40.32±3.68 32.50±2.85①②

2.3 兩組患者治療前后體重指數(shù)及低血糖反應(yīng)分析 治療前兩組體重指數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后觀(guān)察組體重指數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀(guān)察組餐后低血糖發(fā)生率為1.33%，對(duì)照組低血糖發(fā)生率為10.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后體重指數(shù)及低血糖反應(yīng)分析（）Table 3 BMI and hypoglycaemic reaction before and after treatment

表3 兩組患者治療前后體重指數(shù)及低血糖反應(yīng)分析（）Table 3 BMI and hypoglycaemic reaction before and after treatment

注：與同組治療前相比，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，②P＜0.05

觀(guān)察組（n＝150）對(duì)照組（n＝150）治療前 治療后體重指數(shù)（kg／m2） 25.23±3.75 23.12±2.46①②治療前 治療后25.16±1.32 25.09±1.49低血糖反應(yīng)［n（×10－2）］0（0.00） 2（1.33）② 0（0.00） 16（10.67）

3 討論

Ⅱ型糖尿病患者胰島素分泌不足及胰島素抵抗貫穿于糖尿病全程。持續(xù)的高血糖可導(dǎo)致胰島B細(xì)胞功能下降，從而降低胰島素敏感性，使得機(jī)體產(chǎn)生胰島抵抗。此外，持續(xù)高血糖可導(dǎo)致靶器官受損，引起一系列并發(fā)癥。英國(guó)前瞻性糖尿?。║KPDS）研究指出［4］，通過(guò)強(qiáng)化患者餐后血糖控制可有效降低相關(guān)的終點(diǎn)事件，機(jī)體HAblc每下降1%，T2DM患者并發(fā)癥發(fā)生率將下降21%，從而提示血糖控制對(duì)預(yù)防T2DM患者并發(fā)癥發(fā)生的作用。

聯(lián)合治療意味著“強(qiáng)效”。UKPDS研究也已揭示了如二甲雙胍、磺脲類(lèi)、胰島素以及飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)均未能保持降糖的長(zhǎng)期效果［5］。從機(jī)制上講，一種降糖藥也只能解決部分問(wèn)題，例如磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)促泌劑雖然可以增加胰島素的分泌量，但卻不能糾正Ⅱ型糖尿病的始動(dòng)因素－胰島素抵抗.同時(shí)因?yàn)樵黾恿艘葝uB細(xì)胞負(fù)擔(dān)而可能加速其衰竭的進(jìn)程，難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期血糖控制。而聯(lián)合治療（或采用復(fù)方制劑）方案因?yàn)槁?lián)合了不同機(jī)制的藥物，有效針對(duì)糖尿病的兩大核心缺陷，針對(duì)更多的糖代謝靶器官［6］。

對(duì)于病程較長(zhǎng)的Ⅱ型糖尿病患者，由于其胰島功能?chē)?yán)重減退，對(duì)磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效，即使聯(lián)合多種降糖藥也不能有效控制血糖，因而此時(shí)應(yīng)使用胰島素治療。迄今為止，胰島素仍為最有效的降低血糖藥物。使用胰島素治療Ⅱ型糖尿病的理想模式應(yīng)是“模擬生理性胰島素分泌”，即血漿胰島素在餐時(shí)迅速增加，而在餐間保持較為恒定的基礎(chǔ)水平。諾和銳30是生物合成的人胰島素類(lèi)似物，是30%可溶性門(mén)冬胰島素和70%魚(yú)精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門(mén)冬胰島素的雙相混合物，門(mén)冬胰島素是人胰島素p鏈第28位的脯氨酸由門(mén)冬氨酸代替而成［7］。這種氨基酸的改變降低了人胰島素聚集成六聚體的趨勢(shì)，而直接以單聚體的形式被吸收入血，故吸收迅速，可快速起效，可在進(jìn)餐前即皮下注射。因此應(yīng)用方便，且在使用后代謝也較快，可快速恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài)，不會(huì)有嚴(yán)重的低血糖事件［8，9］。餐前注射諾和銳30較接近人體生理胰島素的釋放規(guī)律，較易使血糖全天控制平穩(wěn)。

已經(jīng)進(jìn)行的國(guó)際大型多中心試驗(yàn)和國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)均表明［10］，復(fù)方制劑和兩種單藥治療在臨床療效、安全性和體內(nèi)的代謝等各項(xiàng)指標(biāo)上都沒(méi)有差異。二甲雙胍是臨床上常用的降糖藥物，具有較高的生物利用度，口服2.0g后，血漿濃度可達(dá)到最高峰。二甲雙胍分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不容易與血漿蛋白結(jié)合，能被機(jī)體快速清除，對(duì)機(jī)體毒副作用較低。相關(guān)研究顯示，二甲雙胍降糖效果顯著，能有效提高組織對(duì)胰島素的敏感性，可強(qiáng)化胰島素對(duì)葡萄糖的利用度，并能抑制腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能量及肝糖原異生作用，同時(shí)可抑制膽固醇及糖原的合成及存儲(chǔ)。吡格列酮能有效控制胰島素相關(guān)基因的調(diào)控及對(duì)激動(dòng)過(guò)氧話(huà)務(wù)生長(zhǎng)因子受體進(jìn)行調(diào)控，從而使得肝臟胰島素抵抗作用減弱，可減少肝糖原的輸出和強(qiáng)化胰島素對(duì)葡萄糖的處理。其可激活胰島素作用的組織包括骨骼肌、脂肪、肝臟PPARr受體，從而促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生多種蛋白參與胰島素應(yīng)答的蛋白的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，從而控制血糖的生成、利用［11，12］?？p平是吡格列酮與二甲雙胍的復(fù)合制劑，屬于胰島素增敏劑，可通過(guò)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子，從而增加機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的攝取量，降低血液葡萄糖濃度［13］。

應(yīng)用胰島素、吡格列酮后患者可出現(xiàn)水腫和體重明顯增加，主要是二者藥物可引起水鈉潴留，而二甲雙胍可以減輕體重，它們聯(lián)用，通過(guò)不同機(jī)制改善胰島素抵抗，作用相加，副作用抵消。在整個(gè)臨床觀(guān)察中，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟毒性及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，本研究觀(guān)察組治療后FPG、2hPG、HblAc、TC、TGL、LDL－C顯著低于對(duì)照組，而 HDL－C高于對(duì)照組，從而提示卡雙平能有效降低T2DM患者血脂血糖水平。研究表明［14］血脂升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，從而增加T2DM患者心血管疾病的發(fā)生率，而卡雙平能有效控制血糖血脂水平，因此能降低患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另本研究發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組治療后空腹C－P及則1hC－P高于對(duì)照組，觀(guān)察組胰島素劑量小于對(duì)照組，從而提示卡雙平能夠促使血漿胰島素分泌，增加胰島敏感性，改善胰島抵抗?fàn)顟B(tài)，有利于血糖水平的控制。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療前兩組體重指數(shù)及胰島素用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀(guān)察組體重指數(shù)及胰島素用量顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組餐后低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組低血糖發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效降糖與不增加低血糖的平衡。

4 結(jié)論

對(duì)T2MD患者應(yīng)用卡雙平聯(lián)合胰島素治療能有效降低患者血糖、血脂水平，降低體重，改善患者胰島功能，減少低血糖發(fā)生，可在臨床推廣應(yīng)用。

［1］潘長(zhǎng)玉.Ⅱ型糖尿病早期應(yīng)用利拉魯肽的益處［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，04（24）：1－4.

［2］Whiting D，Guariguata L，Shaw J.IDF Diabetes Atlas：Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011and 2030［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，93.

［3］Yany W，LuJ，Jia W，et al.Prevalence of diabetes among men and women in china［J］.N Engl J Med，2010，362.

［4］范 慧，張鵬睿，徐 援.Ⅱ型糖尿病合并非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗及心血管病變發(fā)生的關(guān)系研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，2（3）：312－313.

［5］UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group.Effect of intensiveblood－glUCO8control with metformin on complications in overweightpatients with type 2diabetes（UⅪ，DS 34）［J］.Lan－cet，1998，352：854－865.

［6］陳璐璐，復(fù)方降糖制劑的獲益［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26（7）：增刊7b1－7b2.

［7］葉任高.內(nèi)科學(xué)［M］.第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：805.

［8］Christiamen JS，Vas JA，Metelko Z，et al.Twice daily biphasic insulin a8.part improves postprandial glyeaemic control more effectively than twicedaily NPH insulin with low risk of hypoglycaemia in patients with type 2diabetes［J］.Diabetes Obes Metab，2003，5（6）：446－454.

［9］Vazquez CM，Silvestre JS.Insulin analogues in the management of diabetes［J］.Methods Find Exp Clin Pharmacol，2004，26（6）：445－61.

［10］秦桂軍.口服降糖藥聯(lián)用的簡(jiǎn)化之路［J］.糖尿病天地臨床刊，2012.6（6）：254－256.

［11］胡龍江，呂 湛，茍連平.胰島素抵抗、瘦素抵抗與Ⅱ型糖尿病并發(fā)冠心病的關(guān)系研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，2（5）：694－695.

［12］Casta?eda TR，Tong J，Datta R，et al.Ghrelin in the regulation of body weight and metabolism ［J］.Front Neuroendocrinol，2010，31（1）：44－60.

［13］沈英娣，劉 波，田海榮.羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療合并Ⅱ型糖尿病的非酒精性脂肪肝療效觀(guān)察［J］，實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（7）：1269－1271.

［14］張 淼，郭毅飛，時(shí)立新，等.二甲雙胍和吡格列酮對(duì)初診糖代謝異常伴腹型肥胖患者血清ghrelin水平的影響［J］.中華糖尿病雜志，2012，5（2）：342－343.