李 娜，劉潤(rùn)梅，翟紅霞，李 良，殷亞昕，張津津，陳海威，王 磊，趙志坤，夏云峰（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干一科，北京 100048）

慢性腎衰竭（簡(jiǎn)稱腎衰）是臨床上較為常見的一類疾病，心血管事件則是早期慢性腎臟病以及終末期腎病患者的主要終點(diǎn)事件，其中終末期腎病患者的死因約50%為心血管事件［1－3］。慢性腎衰患者常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，而脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及腎小球硬化的發(fā)展都有極其重要影響［4］。脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種因素參與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生，其中脂質(zhì)代謝紊亂又是其最主要的誘因。慢性腎衰患者常合并高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥，高脂血癥的產(chǎn)生與脂解酶活力下降、低密度脂蛋白（LDL）清除減慢、載脂蛋白分布譜改變有關(guān)。本文回顧性分析了128例經(jīng)冠脈造影檢查的維持性血液透析的老年慢性腎衰患者，討論脂質(zhì)在長(zhǎng)期血液透析患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的作用及關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2008年8月至2013年2月疑似冠心病并在本科室行冠狀動(dòng)脈造影檢查且造影結(jié)果為正常及冠脈多支病變的老年維持性血液透析患者，共128例，男78例、女50例，平均年齡（68．21±5．13）歲。冠脈造影結(jié)果正常者納入對(duì)照組，共67例，冠脈造影結(jié)果為多支病變者納入實(shí)驗(yàn)組，共61例。所有患者均排除急性腎衰。

1．2 方法

1．2．1 選擇性冠狀動(dòng)脈造影 右側(cè)股動(dòng)脈常規(guī)消毒，穿刺點(diǎn)周圍行利多卡因局部麻醉，Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，或行橈動(dòng)脈穿刺，進(jìn)行選擇性冠脈造影，造影檢查結(jié)果由至少2位經(jīng)驗(yàn)豐富的主任醫(yī)師進(jìn)行判斷。根據(jù)冠脈造影檢查結(jié)果將冠脈狹窄直徑均小于50%或沒有狹窄的患者納入對(duì)照組（67例），左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠狀動(dòng)脈（RCA）、左主干（LM）中2支及以上血管出現(xiàn)狹窄的患者納入實(shí)驗(yàn)組（61例）。

1．2．2 脂質(zhì)水平檢測(cè) 在患者于本院接受首次血液透析治療且明確冠脈造影檢查結(jié)果后，采集空腹靜脈血，2h內(nèi)分離血清標(biāo)本，采用7180生化分析儀（日本日立公司）及三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、LDL、脂蛋白a［Lp（a）］檢測(cè)試劑（購(gòu)自萊邦公司）進(jìn)行脂質(zhì)水平檢測(cè)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；P＜0．05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

實(shí)驗(yàn)組TG、TC、LDL、Lp（a）水平均高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組外周血脂質(zhì)水平比較±s）

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組外周血脂質(zhì)水平比較±s）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0．05。

組別 n TG（mmol／L） TC（mmol／L）LDL（mmol／L） Lp（a）（g／L）實(shí)驗(yàn)組 61 1．85±0．79＊ 5．13±1．40＊ 2．90±0．32＊ 0．31±0．17＊對(duì)照組67 1．64±0．56 5．02±1．07 2．71±0．12 0．29±0．14

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化的形成是緩慢而復(fù)雜的過程，“損傷反應(yīng)學(xué)說”已得到公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制［5］。動(dòng)脈粥樣硬化一般可分為3個(gè)過程：（1）物理或化學(xué)因素刺激導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)生損傷，使外周血中的脂質(zhì)成分黏附在血管壁上；（2）脂質(zhì)沉積于損傷的動(dòng)脈內(nèi)膜，同時(shí)刺激動(dòng)脈內(nèi)膜進(jìn)一步發(fā)生損傷，導(dǎo)致更多的脂質(zhì)沉積；（3）脂質(zhì)沉積刺激動(dòng)脈內(nèi)壁平滑肌細(xì)胞和纖維細(xì)胞增生，隨著增生的不斷進(jìn)展，細(xì)胞相互連接形成纖維斑塊。因此，脂質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起著極為重要的作用，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化亦是如此。慢性腎衰患者通常伴有脂質(zhì)代謝紊亂。導(dǎo)致慢性腎衰患者出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂的主要因素是：（1）患者腎臟分泌、排泄功能受損，導(dǎo)致胰島素清除和降解障礙，而高胰島素血癥進(jìn)一步促進(jìn)脂肪細(xì)胞中脂肪動(dòng)員；同時(shí)，交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素等分泌增加，脂肪細(xì)胞內(nèi)激素敏感性三酰甘油脂肪酶（HSL）活性增強(qiáng)，也導(dǎo)致脂肪動(dòng)員增加。（2）患者腎功能受損使體內(nèi)大量蛋白隨尿液排出體外，引起低蛋白血癥，導(dǎo)致血液膠體滲透壓下降，進(jìn)而刺激肝臟合成LDL及載脂蛋白A、B（ApoA、ApoB）增多。（3）患者內(nèi)分泌失調(diào)，性激素代謝紊亂，導(dǎo)致對(duì)脂蛋白脂酶的激活作用減弱，造成高密度脂蛋白（HDL）水平下降、LDL水平上升［6］。隨著慢性腎衰患者病情的逐步惡化，一方面甲狀旁腺素等體內(nèi)毒素物質(zhì)增多，使LPL、肝酯酶（HL）活性下降，另一方面LPL、HL、極低密度脂蛋白（VLDL）受體密度下調(diào)。（4）患者服用某些藥物，如外源性睪酮、普萘洛爾等，使脂肪細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶活性減低致使VLDL、TG合成增加，導(dǎo)致外周血TG、LDL水平升高，HDL水平下降。Lp（a）是類似于LDL的脂質(zhì)，也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中重要的脂質(zhì)成分。Lp（a）水平受炎癥影響較大，是敏感的炎癥標(biāo)志蛋白之一，甚至比C反應(yīng)蛋白等急性時(shí)相蛋白更為敏感［7］。高濃度LP（a）是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病及血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在眾多的危險(xiǎn)因素中，血漿TC特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平升高，可誘導(dǎo)冠心病的發(fā)生和發(fā)展。因此，LDL－C也是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素之一。

本研究結(jié)果顯示，在老年維持性血液透析患者中，冠狀動(dòng)脈血管存在多支病變的患者，其外周血脂質(zhì)水平高于尚未出現(xiàn)多支病變的患者（P＜0．05），表明在老年維持性血液透析患者中，冠狀動(dòng)脈狹窄與脂質(zhì)水平相關(guān)。慢性腎衰患者普遍存在脂質(zhì)代謝紊亂，其發(fā)病原因可能與低清蛋白、高血壓、胰島素抵抗、體質(zhì)量指數(shù)異常、長(zhǎng)期使用肝素、肝血流量減少、脂蛋白脂酶功能缺陷和活力降低等多種因素有關(guān)［8］。慢性腎衰患者普遍存在脂質(zhì)代謝紊亂，而長(zhǎng)時(shí)間的維持性血液透析不但不能改變這種狀況，甚至有可能加重其紊亂程度［9］。具體可以表現(xiàn)為患者外周血HDL水平顯著下降，TG水平明顯升高，TC水平則相對(duì)保持不變。透析機(jī)使用的是不相容性血液透析膜，有可能造成脂蛋白酯酶抑制物的產(chǎn)生增多，形成高三酰甘油血癥，進(jìn)而導(dǎo)致非酯化脂肪酸生成增多。非酯化脂肪酸可以增加血管的通透性，促進(jìn)LDL進(jìn)入并沉積于細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)大量血小板黏附于血管壁，形成栓塞，并降低患者體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)活性［10］，從而最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變加重，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。

綜上所述，高脂血癥是血液透析患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一。脂質(zhì)代謝紊亂以及營(yíng)養(yǎng)不良－高脂血癥－微炎癥狀態(tài)已經(jīng)受到研究人員的重視，尋找更為有效的治療方法以避免血液透析導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂加重已經(jīng)成為當(dāng)務(wù)之急［10－11］。但是，目前脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，而血液透析導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂的原因可能為：透析導(dǎo)致L－肉毒堿和賴氨酸丟失［12］。賴氨酸是合成L－肉毒堿的原料，L－肉毒堿缺乏可使游離脂肪酸在線粒體中的氧化受抑制和脂質(zhì)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚積。已有研究證實(shí)，補(bǔ)充L－肉毒堿可改善血液透析患者的高三酰甘油血癥，提高外周血HDL水平［13］。血液透析過程中，患者需長(zhǎng)期應(yīng)用肝素，導(dǎo)致患者體內(nèi)脂解酶的耗竭，從而影響患者的脂質(zhì)代謝。雖然血液透析可降低慢性腎衰患者外周血尿素氮及肌酐等指標(biāo)的水平和改善患者癥狀，但血液透析不能改善慢性腎衰患者已有的高脂血癥，反而導(dǎo)致外周血脂質(zhì)水平的進(jìn)一步升高，尤其是TG的升高和HDL的降低。動(dòng)物模型研究表明，繼發(fā)性高脂血癥可誘發(fā)蛋白尿及進(jìn)行性腎損傷，且隨年齡增長(zhǎng)，腎小球和腎間質(zhì)的損傷明顯加重，腎功能逐漸惡化［14］。脂質(zhì)代謝紊亂可引起前列腺素合成紊亂，引起腎小球?yàn)V過率下降及腎小球內(nèi)凝血，導(dǎo)致LDL在腎小球基底膜、腎小管間質(zhì)中沉積，而且還可能影響免疫功能，造成腎小球粥樣硬化、系膜細(xì)胞增生等，使腎臟損傷進(jìn)一步加重［15］。腎臟是除心、腦血管之外最易受脂質(zhì)水平異常所危害的靶器官，各種脂質(zhì)成分水平的異常均可能對(duì)腎功能造成一定的影響［16］。腎功能衰退可能和以下因素有關(guān)：（1）脂質(zhì)沉積使巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬脂質(zhì)增多，形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致腎動(dòng)脈硬化和小動(dòng)脈彈性纖維化，引起腎小球內(nèi)壓增高，加速腎小球硬化。（2）脂質(zhì)沉積在腎小球基底膜，刺激細(xì)胞增殖和間質(zhì)生成，導(dǎo)致腎臟損傷。（3）外周血脂質(zhì)水平增高導(dǎo)致血液黏滯度增加、血流速度減慢，脂蛋白α水平升高可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶活性，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管凝血和血栓形成，腎臟缺血、缺氧、微血管受損，進(jìn)而導(dǎo)致和加重腎損傷［17－19］。無論血液透析或腹膜透析治療都不能消除高脂血癥，甚至有可能加重脂質(zhì)代謝紊亂，尤其是腹膜透析。深入研究血液透析與脂質(zhì)代謝紊亂的相關(guān)性，明確二者間相互影響的機(jī)制，有利于促進(jìn)脂質(zhì)代謝恢復(fù)正常，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

［1］ Hallan SI，Coresh J，Astor BC，et al．International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk［J］．J Am Soc Nephrol，2006，17（8）：2275－2284．

［2］ Foley RN，Parfrey PS，Sarnak MJ，et al．Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease［J］．Am J Kidney Dis，1998，32（Suppl 3）：112－119．

［3］ Echida Y，Ogawa T，Otsuka K，et al．Serum non－h(huán)igh－density lipoprotein cholesterol（non－HDL－C）levels and cardiovascular mortality in chronic hemodialysis patients［J］．Clin Exp Nephrol，2012，16（5）：767－772．

［4］ 陳國(guó)偉．血脂異常與冠心病［J］．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2004，24（5）：261－262．

［5］ Tate JR，Rifai N，Berg K．International Federation of Clinical Chemistry Standardization project for measurement of lipoprotein，Phase 1，Evaluation of the analytical performance of lipoprotein assay systems and commercial calibrators［J］．Clin Chem，1998，44（8）：1629－1642．

［6］ 王云增，莊一義，汪俊軍，等．慢性腎衰透析患者膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及血脂變化［J］．上海醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，2000，15（1）：39．

［7］ 李俊，李艷鋒，韓曉鈴．維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)及相關(guān)因子研究［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（4）：493－496．

［8］ 張弛，姚潔，張麗春，等．維持性血液透析患者血清鎂和血脂代謝的相關(guān)研究［J］．四川醫(yī)學(xué)，2012，33（10）：1819－1820．

［9］ 曾石養(yǎng)，蘇衛(wèi)東，薛志強(qiáng)．終末期腎衰透析患者血脂變化的臨床意義［J］．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2006，22（15）：2260－2261．

［10］徐玉霞，白雪峰．慢性腎衰竭及血液透析患者脂質(zhì)代謝紊亂的分析［J］．中國(guó)醫(yī)療前沿，2007，2（8）：28－29．

［11］Hahn R，Oette K，Mondorf H，et al．Analysis of cardiovascular risk factors in chronic hemodialysis patients with special attention to the hyperlipoproteinemias［J］．Atherosclersis，1983，48（3）：279－288．

［12］張曉潔，劉惠蘭．左旋肉毒堿治療血液透析患者肉毒堿缺乏的臨床研究［J］．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2008，14（3）：137－138．

［13］張科，張德太．NCCLS Ep9－A2在不同生化檢測(cè)系統(tǒng)間測(cè)定誤差的評(píng)價(jià)［J］．國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，12（3）：137－139．

［14］Marshall JF，Apostolopoulos JJ，Kaysen GA．Regulation of apolipoprotein gene expression and plasma high density lipoprotein composition in experimental nephrrosis［J］．Biochem Biophys Acta，1995，1042（3）：271－274．

［15］Klahr S，Harris K．Role of dietary lipids and renal eicosanoids on the progression of renal disease［J］．Kidney Int，1997，36（2）：27－31．

［16］徐愛蓮，薛維霞．慢性腎衰竭患者血脂檢測(cè)及臨床意義［J］．陜西醫(yī)學(xué)雜志，2001，30（10）：614－615．

［17］Jha P，Das BK，Shrestha S，et al．Glycemic status，lipid profile and proteinnuria［J］．J Nepal Med Assoc，2010，49（178）：143－146．

［18］Vidotti DB，Casarini DE，Cristovam PC，et al．High glucose concentration stimulates intracellular renin activity and angiotensionⅡ generation in rat mesangial cells［J］．Am J Physiol Renal Physiol，2004，286（6）：1039－1045．

［19］Zhang Z，Yuan W，Sun L，et al．1，25－Dihydroxyvitamin D3targeting of NF－kappa B suppresses high glucose－induced MCP－1expression in mesangial cells［J］．Kidney Int，2007，72（2）：193－201．