蔣 玲，安仲武，秦繼寶，陳麗梅（江蘇省連云港市東方醫(yī)院檢驗(yàn)科 222042）

維持性血液透析（MHD）是尿毒癥患者的一種重要治療手段。隨著血液透析技術(shù)的發(fā)展，長(zhǎng)期存活的透析病例逐漸增加，然而原發(fā)病及透析帶來(lái)的各種并發(fā)癥直接影響著透析患者的工作和生活質(zhì)量。尿毒癥不是一個(gè)獨(dú)立的病名，它是急、慢性腎衰竭晚期的一組病癥表現(xiàn)，是因腎臟喪失功能，體內(nèi)代謝產(chǎn)生的氮質(zhì)廢物在機(jī)體內(nèi)蓄積從而引起水電失衡以及一系列中毒癥狀的臨床綜合征［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為尿毒癥是腎功能喪失后機(jī)體內(nèi)部生化過(guò)程紊亂而產(chǎn)生的一系列復(fù)雜的綜合征。尿毒癥患者存在著出血和血栓栓塞兩種傾向［2］，通過(guò)觀察MHD前后D－二聚體（D－D）及纖溶系統(tǒng)的改變，探討透析對(duì)患者凝血及纖溶系統(tǒng)的影響程度，為臨床選擇有效的預(yù)防措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2012年5月至2013年5月連云港市東方醫(yī)院血液透析中心治療的尿毒癥患者50例為MHD組，其中男34例，女16例；年齡30～81歲，平均年齡52．3歲。所有患者均排除其他慢性病，并且未使用影響凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)的藥物。選擇本院同期健康體檢者60例為健康對(duì)照組，其中男42例，女18例；年齡30～78歲，平均年齡46．6歲，健康對(duì)照組均無(wú)高血壓、高血脂、糖尿病無(wú)肝、腎疾病，且2周內(nèi)未服用任何藥物。

1．2 標(biāo)本采集 健康人血漿肝素半衰期為37min，而尿毒癥患者則會(huì)延長(zhǎng)至60～90min。本研究為排除肝素對(duì)MHD組患者凝血及纖溶系統(tǒng)的影響，分別于透析前、透析結(jié)束2h后抽取靜脈血。健康對(duì)照組晨空腹采集靜脈血，加入放有110 mmol／L的枸櫞酸鈉（抗凝劑與血標(biāo)本體積比為1∶9）真空管中混勻后3 000r／min離心20min，分離血漿并分裝后置于－40℃低溫冰箱保存待檢，使用前37℃水浴箱快速?gòu)?fù)溶。待所有標(biāo)本收集完成后集中檢測(cè)D－D、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、組織纖溶酶原激活物（t－PA）及纖溶酶原激活物抑制物（PAI）。

1．3 儀器與試劑 D－D（批號(hào)：817RBK）、FDP（批號(hào)：715DBM）試劑均由日本積水醫(yī)療株式會(huì)社生產(chǎn)；t－PA（批號(hào)：202512）及PAI（批號(hào)：230524）試劑盒均由上海太陽(yáng)生物技術(shù)公司生產(chǎn)；儀器為希斯美康CA1500全自動(dòng)血凝分析儀，所有試劑盒置于2～8℃貯藏。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13．0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以α＝0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 透析前MHD組與健康對(duì)照組比較 透析前MHD組患者血漿D－D、FDP水平及t－PA活性明顯高于對(duì)照組，PAI活性則明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。見表1。

2．2 MHD組透析前與透析后比較 透析后MHD組患者血漿D－D、FDP水平及PAI活性較透析前有所增高，t－PA活性則較透析前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表1。

表1 健康對(duì)照組與MHD患者透析前后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較（x±s）

3 討 論

腎衰竭尿毒癥期代謝產(chǎn)物蓄積，水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，機(jī)體出現(xiàn)高血壓、貧血、脂質(zhì)代謝紊亂、慢性炎癥等多種異常狀態(tài)，導(dǎo)致且加重血管內(nèi)皮功能障礙和凝血、纖溶系統(tǒng)的損害［3］。MHD治療是延長(zhǎng)尿毒癥患者生命的重要方法，MHD治療替代腎衰竭所丟失的部分功能，如清除代謝廢物，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)和酸堿平衡。盡管血液透析能夠改善部分尿毒癥癥狀，延長(zhǎng)生存期，但并不能代替正常腎臟所有復(fù)雜的代謝和內(nèi)分泌功能，且因?yàn)檠和肝鲋荒芮宄鞣N水溶性小分子物質(zhì)，如尿素氮、肌酐等。所以患者長(zhǎng)期反復(fù)的透析，極可能發(fā)生一系列并發(fā)癥［4］。本研究也證實(shí)尿毒癥患者存在著高凝狀態(tài)和出血傾向，當(dāng)患者進(jìn)入MHD階段時(shí)，透析過(guò)程可能使這種變化更加明顯。而且在MHD過(guò)程中使用的肝素也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)凝血功能障礙，從而產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)如牙齦出血、皮下出血點(diǎn)、置管周圍滲血等。由于高凝狀態(tài)和隨后發(fā)生的繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)及血小板活化，可以導(dǎo)致出血、血管通路堵塞及血栓等相關(guān)并發(fā)癥，所以血液透析對(duì)尿毒癥患者凝血及纖溶系統(tǒng)狀態(tài)的影響越來(lái)越受到關(guān)注。

D－D是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子す交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的繼發(fā)性纖溶過(guò)程標(biāo)記物。D－D主要反映纖維蛋白溶解功能，繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)、血管內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動(dòng)時(shí)D－D就會(huì)升高。當(dāng)機(jī)體發(fā)生凝血時(shí)，凝血酶作用于纖維蛋白原使其轉(zhuǎn)變?yōu)榻宦?lián)纖維蛋白，同時(shí)纖溶系統(tǒng)被激活降解交聯(lián)纖維蛋白形成各種FDP碎片。由于γ鏈交聯(lián)產(chǎn)生了包含γ鏈相連的2個(gè)D片段即為D－D。D－D是高凝繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的產(chǎn)物，是凝血和纖溶過(guò)程的最終產(chǎn)物，它的存在說(shuō)明體內(nèi)已有凝血酶和纖溶酶的形成，即有血管栓塞發(fā)生的可能。所以D－D可作為判斷臨床血栓發(fā)生的一項(xiàng)指標(biāo)，是判斷高凝繼發(fā)性高纖溶的特異性和敏感性極高的分子標(biāo)志物之一［5］。

纖維蛋白溶解系統(tǒng)是人體最重要的抗凝系統(tǒng)，由4種主要部分組成：纖溶酶原、纖溶酶原激活劑（如t－PA、u－PA）、纖溶酶、纖溶酶抑制物（PAI－1）。纖溶酶原激活物包括t－PA、u－PA、接觸活化系統(tǒng)中的因子Ⅻ、高分子激肽原和激肽釋放酶等。t－PA是一種單鏈糖蛋白，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌，并不斷釋放入血液。它對(duì)纖維蛋白有高度的親和力，可將酪氨酸纖溶酶原形成纖溶酶，降解纖維蛋白和部分凝血因子，是纖溶系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì)。t－PA升高提示患者出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，有出血危險(xiǎn)。其原因可能與透析過(guò)程中低氧、補(bǔ)體激活、血小板活化、白細(xì)胞蛋白酶釋放、血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。當(dāng)纖維蛋白凝結(jié)塊形成時(shí)，t－PA可以使纖溶酶原激活轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖維蛋白溶解過(guò)程開始。健康人纖溶酶和抑制酶之間保持了動(dòng)態(tài)平衡，這使得血液循環(huán)能正常進(jìn)行［5］。FDP是機(jī)體凝血異常情況下的產(chǎn)物。機(jī)體發(fā)生凝血時(shí)，凝血酶作用于纖維蛋白使其轉(zhuǎn)變?yōu)榻宦?lián)纖維蛋白，同時(shí)纖溶系統(tǒng)被激活，降解形成各種FDP碎片。纖維蛋白降解產(chǎn)物主要反映纖維蛋白溶解功能，原發(fā)性和繼發(fā)性纖維蛋白溶解活性增高時(shí)，血中纖維蛋白降解產(chǎn)物含量升高，提示體內(nèi)存在著頻繁的纖維蛋白降解過(guò)程。

t－PA和PAI是調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)生理功能的一對(duì)重要物質(zhì)，由完整的內(nèi)皮細(xì)胞合成，當(dāng)血管內(nèi)皮的完整性受損時(shí)，這種調(diào)節(jié)作用也隨之受損［6］。t－PA對(duì)纖維蛋白既有高度的親和力，又能高效地激活纖溶酶原生成纖溶酶，使纖維蛋白降解，因而對(duì)纖溶系統(tǒng)的激活起著啟動(dòng)作用。PAI是t－PA快速特異性的抑制物，可以與t－PA以1∶1比例結(jié)合，形成復(fù)合物使t－PA活性喪失，因此PAI對(duì)纖溶系統(tǒng)和凝血酶活性起著調(diào)節(jié)作用。生理狀態(tài)下t－PA和PAI處于動(dòng)態(tài)平衡，維持機(jī)體正常的出、凝血功能。一旦平衡遭到破壞將導(dǎo)致一系列病理改變，因而t－PA和PAI被認(rèn)為是早期判斷纖溶功能的觀察指標(biāo)［7］。本研究結(jié)果表明MHD組在透析前血漿D－D水平已明顯高于健康對(duì)照組，而血液透析結(jié)束后D－D水平進(jìn)一步升高，與以往報(bào)道相一致。提示尿毒癥患者本身存在著明顯的凝血及纖溶系統(tǒng)異常，而通過(guò)透析后，血液透析過(guò)程使這一紊亂現(xiàn)象更加明顯。其機(jī)制為尿毒癥患者本身存在纖溶缺陷［8］，在透析過(guò)程中，血液成分與異已物質(zhì)——透析膜直接接觸，激活內(nèi)源性凝血途徑及血小板，并激活補(bǔ)體，導(dǎo)致組織缺氧加重。此外，透析使血小板及補(bǔ)體活化、動(dòng)脈血氧分壓降低，引起的低氧血癥以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，都可直接引起t－PA合成、儲(chǔ)存、釋放減少，造成纖溶活性降低，再加上肝素的應(yīng)用，必然加劇患者體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的異常改變［9］。在開始規(guī)律MHD后，血液與透析膜直接接觸激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，同時(shí)也激活纖溶系統(tǒng)。其次MHD使內(nèi)皮細(xì)胞損傷造成t－PA過(guò)度消耗，隨之纖溶酶原抑制物PAI消耗下降，使其加劇纖溶系統(tǒng)的異常［10］。

綜上所述，在尿毒癥患者原有的凝血機(jī)制紊亂基礎(chǔ)上，體外血液凈化過(guò)程進(jìn)一步加重了凝血、纖溶系統(tǒng)的改變。高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)降低了MHD患者的透析質(zhì)量。隨著透析年限的延長(zhǎng)，透析對(duì)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能造成的不利影響更加明顯?；颊唧w內(nèi)纖溶抑制物也明顯增加，加之透析過(guò)程中凝血、纖溶系統(tǒng)反復(fù)激活，使尿毒癥患者更易出現(xiàn)血栓形成和纖溶等并發(fā)癥，這對(duì)患者的生存質(zhì)量及長(zhǎng)期存活產(chǎn)生嚴(yán)重影響。為增強(qiáng)透析的安全性和長(zhǎng)期性，提高患者的生存質(zhì)量，降低出血性不良反應(yīng)，應(yīng)從引起凝血和纖溶系統(tǒng)激活的原因入手，采取相應(yīng)的抗凝血和抗纖溶措施，如改善透析膜的生物相容性、采用更安全的抗凝劑等，降低患者在透析過(guò)程中產(chǎn)生的凝血及纖溶系統(tǒng)的異常改變，從根本上解決透析的出血問題。

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