馬冰，陳欣，孫皓，張建明，劉奕婷，時(shí)景璞

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）可能引起缺血性腦卒中，PFO越來越受到關(guān)注。最近有研究報(bào)道了關(guān)于比較經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔封堵術(shù)與常規(guī)藥物預(yù)防伴有卵圓孔未閉合的隱源性腦卒中患者復(fù)發(fā)及其安全性的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。目前國(guó)際上的研究主要集中于此類患者的治療及預(yù)后，而關(guān)于PFO能夠引起缺血性腦卒中的報(bào)道并不多。有研究報(bào)道，病例對(duì)照Meta分析發(fā)現(xiàn)隱源性腦卒中患者PFO患病率明顯高于有明確病因的腦卒中患者，但隨著近年來診斷方法的改進(jìn)以及病例對(duì)照研究在病因研究方面的局限性，仍不能得到肯定的結(jié)論[4]。因此本研究收集2000年1月至2013年10月發(fā)表的所有關(guān)于卵圓孔未閉與腦卒中的隊(duì)列研究，以探討二者之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究對(duì)象卵圓孔未閉患者。

1.1.2暴露因素暴露組為卵圓孔未閉患者，對(duì)照組為相應(yīng)的卵圓孔閉合的患者。

1.1.3結(jié)局指標(biāo)缺血性腦卒中或者短暫性腦缺血（transient ischemia attach，TIA）的發(fā)生。

1.1.4研究類型隊(duì)列研究，病例數(shù)目不限。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①非隊(duì)列研究。②重復(fù)報(bào)道，質(zhì)量較差及信息太少無法利用的文獻(xiàn)。③隨訪＜1年的研究。④研究對(duì)象進(jìn)行過PFO封堵術(shù)的。

1.2檢索策略中文數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)（CNKI）、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，主題詞包括“卵圓孔”和“腦卒中”或“腦缺血”或“腦梗死”。英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase及Google Scholar數(shù)據(jù)庫，英文檢索式為（patent foramen ovale OR right to left shunt）AND stroke。對(duì)中華神經(jīng)科雜志，中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，中華心血管雜志進(jìn)行手工檢索，最后查閱相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議、報(bào)刊文獻(xiàn)、及未發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索日期為2000年1月至2013年10月。

1.3質(zhì)量控制及數(shù)據(jù)提取所有入選的文獻(xiàn)通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle -Ottawa Scale，NOS）提供的隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，滿分為9分[5]。兩名評(píng)價(jià)員使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表格，同時(shí)獨(dú)立提取相關(guān)資料數(shù)據(jù)，意見不統(tǒng)一咨詢第三者，由第三者協(xié)議解決。提取的信息包括：第一作者，發(fā)表年份，國(guó)家，隨訪時(shí)間，PFO組和對(duì)照組卵圓孔閉合組腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)病人數(shù)和各組樣本量，結(jié)局變量，對(duì)照組類型，卵圓孔未閉的診斷方法，隨訪時(shí)間，平均年齡，相關(guān)治療方法，對(duì)相關(guān)混雜因素的調(diào)整情況，調(diào)整后效應(yīng)值及95%可信區(qū)間（CI）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析進(jìn)入meta分析的效應(yīng)量為各研究調(diào)整后的效應(yīng)值[HR（hazard，ratio），RR（relative ratio）]及其95%可信區(qū)間。通過以Cochran’sΧ2為基礎(chǔ)的Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)其異質(zhì)性（P＞0.10，I2=0～50%，不存在異質(zhì)性；P＜0.10，I2＞50%，認(rèn)為存在異質(zhì)性）[6]，文獻(xiàn)無異質(zhì)性使用固定效應(yīng)模型計(jì)算，反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)可能影響結(jié)果的重要因素，包括患者來源，PFO診斷方法，腦卒中發(fā)病情況，文獻(xiàn)質(zhì)量等進(jìn)行亞組分析。最后使用Begger’s及Egger’s檢驗(yàn)定量評(píng)估發(fā)表偏倚[7,8]。以上所有分析均采用Stata11.0軟件進(jìn)行分析。

1.5敏感性分析將納入的每個(gè)研究依次排除后，觀察總的效應(yīng)值變化情況，以檢驗(yàn)整個(gè)研究的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索共檢索到中英文文獻(xiàn)1521篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要、全文后，最終納入6篇隊(duì)列研究進(jìn)入meta分析[9-14]（圖1）。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1，所有研究評(píng)分均不低于6分。納入文獻(xiàn)均為前瞻性隊(duì)列研究，并且都調(diào)整了混雜因素，其中5篇采用調(diào)整后的HR作為效應(yīng)量[9-13]，1篇采用調(diào)整后的相對(duì)危險(xiǎn)度RR作為效應(yīng)量[14]。2篇文章人群是未患腦卒中的社區(qū)人群，以首次罹患缺血性腦卒中為結(jié)局[9,13]，其余文章人群是患有腦卒中或隱源性腦卒中的人群，以復(fù)發(fā)缺血性腦卒中為結(jié)局[10-12,14]。另外還有2篇文章報(bào)道了PFO合并房間隔動(dòng)脈瘤（atrial septal aneurysm，ASA）的數(shù)據(jù)[9,12]。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)一般情況

2.2.1 PFO與缺血性腦卒中的關(guān)系對(duì)6篇文獻(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)合并后，通過固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示PFO患者與卵圓孔閉合患者比較，發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)性并未發(fā)生變化（HR=1.27，95%CI：0.98～1.64，P=0.074）（圖2）。按PFO診斷方法分組后，亞組分析結(jié)果顯示，使用經(jīng)食管超聲心電圖（transesophageal echocardiography，TEE）診斷PFO的研究發(fā)現(xiàn)PFO與腦卒中存在微弱的聯(lián)系（HR=1.45，95%CI：1.06～2.01，P=0.024）。無論是按樣本來源、腦卒中發(fā)病情況、還是文獻(xiàn)質(zhì)量分組后，均未發(fā)現(xiàn)PFO與缺血性腦卒中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系（表2）。

2.2.2 PFO合并ASA與缺血性腦卒中的關(guān)系只有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了PFO合并ASA與缺血性腦卒中的關(guān)系，通過固定效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果發(fā)現(xiàn)PFO合并ASA與缺血性腦卒中存在聯(lián)系（HR=2.58，95%CI：1.03～6.49，P=0.043）（圖3）。

圖2 PFO與缺血性腦卒中關(guān)系的深林圖

圖3 PFO合并ASA與缺血性腦卒中關(guān)系的深林圖

2.3發(fā)表偏倚用Begger’s和Egger’s以上三組進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)存在任何發(fā)表偏倚（圖4）。

2.4敏感性分析將納入的研究依次排除后，發(fā)現(xiàn)排除Feurer等人的研究后，總的效應(yīng)值變?yōu)?.35（95%CI：1.02～1.78）,其余研究對(duì)總的結(jié)果沒有影響（圖5）。

3 討論

圖4 發(fā)表偏倚漏斗圖

圖5 敏感性分析

表2 卵圓孔未閉和缺血性腦卒中關(guān)系的亞組分析

本文通過對(duì)PFO與缺血性腦卒中相關(guān)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PFO并不是導(dǎo)致腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在PFO合并ASA的情況下，可能會(huì)導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生，但是由于文獻(xiàn)數(shù)量較少，并未得出肯定結(jié)論。雖然整個(gè)研究均未發(fā)現(xiàn)較大異質(zhì)性，但是考慮到納入研究的各方面存在差異性，仍然有必要進(jìn)行亞組分析。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，使用經(jīng)食管超聲心電圖診斷PFO的研究發(fā)現(xiàn)PFO與缺血性腦卒中存在微弱的聯(lián)系。TEE作為診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)[15]，相比經(jīng)胸壁超聲心電圖具有更高的敏感性，由此可引起測(cè)量偏倚。其余亞組分析均未得到陽性結(jié)果。

目前，關(guān)于PFO與缺血性腦卒中的研究結(jié)果存在很大差異。有病例對(duì)照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)年齡小于55歲的隱源性腦卒中患者與同年齡段的病因明確的腦卒中患者相比，PFO的患病率要高出6倍[4]。Alsheikh-Ali等人采用貝葉斯理論發(fā)現(xiàn)青年人群中三分之二的PFO與腦卒中相關(guān)的，而在老年人中這種相關(guān)性會(huì)降低[16]。而之前的病例對(duì)照研究大多采用病因明確的腦卒中患者作為對(duì)照組，很可能帶來較大的選擇偏倚。其次，大部分病例對(duì)照研究只是對(duì)病例組和對(duì)照組的PFO發(fā)生率進(jìn)行了簡(jiǎn)單統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，既沒有進(jìn)行多因素分析，也沒有與其他可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行配比。在本研究中，所納入隊(duì)列研究均為前瞻性研究，同時(shí)所納入的均為調(diào)整了其他可能影響到腦卒中的危險(xiǎn)因素的效應(yīng)值，所得結(jié)論更可靠。這也是本研究與之前的病例對(duì)照Meta分析不一致的原因之一[17]。此外，患者最低平均年齡為42歲，除了Serena等人的研究平均年齡為47歲，其余研究平均年齡都超過了59歲。隨著年齡增加，許多腦卒中的危險(xiǎn)因素也隨之增加，并且Kent等人發(fā)現(xiàn)年齡的增加會(huì)使PFO的作用減小[18]。

有研究報(bào)道，反常血栓是PFO可能導(dǎo)致腦卒中的一個(gè)機(jī)制：栓子通過卵圓孔從外周靜脈系統(tǒng)到達(dá)左心腔，最后引起腦卒中。而這種假設(shè)目前還沒有證實(shí)，只有少數(shù)病例報(bào)告中提到。其他的可能機(jī)制還包括卵圓孔本身的特殊結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致原位血栓的形成、PFO導(dǎo)致房顫的發(fā)生等，但都沒有充足實(shí)驗(yàn)室或者流行病學(xué)證據(jù)支持[19]。目前該領(lǐng)域的大部分研究只來源于觀察性研究。

本研究Meta分析結(jié)果也受到一些影響因素限制。首先，文獻(xiàn)數(shù)目有限可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，不過考慮到納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，結(jié)果仍具有可靠性。其次，目標(biāo)人群不統(tǒng)一。兩篇文章中的研究人群為未患腦卒中的社區(qū)人群，其結(jié)局為第一次發(fā)生腦卒中，其余研究中的人群均患過腦卒中，結(jié)局為腦卒中的復(fù)發(fā)。最后，在敏感性分析中，排除Feurer等人的研究后發(fā)現(xiàn)存在微弱的聯(lián)系。說明研究存在一定的不穩(wěn)定性。通過搜集了至今發(fā)表的所有關(guān)于PFO和缺血性腦卒中的前瞻性隊(duì)列研究，尚不能認(rèn)為PFO是導(dǎo)致腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在合并ASA的情況下可能會(huì)導(dǎo)致缺血性腦卒中，需更多的大樣本研究確證。

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