楊曉玲 ，李 嘉 ，周 莉 ，王婧涵 ，劉均娟 ，高 敏

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所，天津300192）

乙肝肝硬變是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝硬變（liver cirrhosis，LC）根據(jù) Child-Pugh 評分分為代償期和失代償期，未經(jīng)治療的代償期患者5年生存率近85%，而失代償期患者不足15%[1]。多項臨床資料表明乙肝肝硬變患者進行抗病毒治療可以減少并發(fā)癥和延長生存期[2-4]。恩替卡韋(entecavir,ETV)是一種合成的鳥嘌呤核苷酸類似物，具有抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）脫氧核糖核酸聚合酶活性的作用，研究表明ETV抗病毒治療較拉米夫定、阿德福韋酯能更明顯地抑制病毒的復(fù)制、恢復(fù)肝臟功能、改善患者的預(yù)后[3-4]。目前尚無比較ETV治療代償期和失代償期LC患者療效差別的研究。本文采用回顧性研究方法比較了ETV治療代償期和失代償期LC患者96周的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性選擇我院2008年1月-2013年1月收治乙肝肝硬變患者375例，將初始接受ETV（博路定，中美上海施貴寶制藥公司）0.5mg/d抗病毒治療持續(xù)≥96周作為納入標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～70歲，治療期間未加用降酶藥物，除外原發(fā)性肝癌（hepa－tocellular carcinoma，HCC），酒精性、免疫代謝及其他病毒引起的LC患者，共105例符合回顧性研究條件，將符合條件的患者分為代償期和失代償期LC兩組。其中代償期組54例，失代償期組51例。代償期和失代償期LC診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2000年全國病毒性肝炎學(xué)術(shù)會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》[5]和2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[6]。

1.2 觀察內(nèi)容及方法

1.2.1 觀察患者年齡、性別等一般情況及治療過程中LC并發(fā)癥發(fā)生情況，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、自發(fā)性腹膜炎、HCC及肝病相關(guān)的死亡。

1.2.2 觀察記錄基線和治療后每12周患者肝功能指標(biāo)：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、膽堿酯酶（cholinesterase,CHE）、白蛋白（albumin,ALB）；病毒學(xué)指標(biāo)：HBeAg（電化學(xué)發(fā)光法，雅培公司），HBV DNA定量（美國ABI7600熒光定量PCR儀，試劑購自深圳匹基生物公司，最低檢測下限為500 copies/mL，治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)定義為<500 copies/mL）。Child-Pugh 評分評價標(biāo)準(zhǔn)[7]：改善：下降≥2分；惡化：上升≥2分；穩(wěn)定：變化1分及1分以內(nèi)。記錄基線、48周和96周時胃鏡、肝硬度檢查結(jié)果。食管胃靜脈曲張分級標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2008年我國《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》[8]。肝硬度檢測使用法國愛科森肝硬度檢測儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，符合偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，計量資料兩組間比較采用t檢驗及秩和檢驗，多組間比較采用方差分析。組間率的比較用R×Cχ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 兩組患者性別、年齡、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA及ALT水平等基線特征無顯著差異，均P>0.05。代償期組基線ALB、CHE水平明顯高于失代償期組，Child-Pugh評分和肝硬度值明顯低于失代償期組，失代償期組食管胃底靜脈曲張程度較代償期組重，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，均P<0.05。見表1。

2.2 ETV抗病毒治療對HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的影響 代償期組于12周時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于失代償組（75.9%vs52.9%，χ2＝6.072，P＜0.05）；于 24 周時陰轉(zhuǎn)率高于失代償期組 （96.3%vs88.2%，χ2＝1.412，P＞0.05）。48 周后兩組陰轉(zhuǎn)率均為 100%，見圖 1（A）。

表1 兩組患者抗病毒治療前臨床基線資料Tab1 Baseline characteristicsof the two groupsbeforeantiviral treatment

圖1 兩組治療期間HBVDNA陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率比較Fig 1 The comparison of HBVDNA negativity rateand ALT norm alized rate during the treatm ent period in the two groups

2.3 ETV抗病毒治療對肝功能的影響

2.3.1 ALT復(fù)常率 代償期組患者多數(shù)在抗病毒治療早期即獲得ALT復(fù)常，12周和24周時ALT復(fù)常率明顯高于失代償期組（分別74.1%vs37.3%，87.0%vs58.8%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（分別χ2=14.44，χ2=10.676，均P<0.01）。隨抗病毒治療延長，兩組ALT復(fù)常率均逐漸升高，于48周和96周時，代償期組略高于失代償期組（分別92.6%vs80.4%，96.3%vs88.2%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（分別 χ2=3.379，χ2=1.412，P>0.05），見圖 1（B）。

2.3.2 ALB和CHE變化情況 兩組患者血清ALB和CHE水平均隨抗病毒療程延長呈逐漸升高趨勢。其中，代償期組ALB水平上升明顯，于12周開始即與基線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），失代償期組在12周時僅輕度升高，與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），直至24周開始與基線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意（P<0.01）。同時，代償期組CHE水平于24周開始即與基線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），失代償期組于48周開始才與基線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01)，見表 2。

表2 兩組患者治療期間ALB(g/L)與CHE（IU/L）變化情況（x±s）Tab2 Changeof ALB(g/L)and CHE(IU/L)during the treatmentperiod in the two groups（x±s）

2.4 ETV抗病毒治療對Child-Pugh評分的影響 96周時，代償期組所有患者均表現(xiàn)為Child-Pugh評分改善和穩(wěn)定；失代償期組有49例表現(xiàn)為Child-Pugh評分改善和穩(wěn)定，2例（3.9%）惡化，見表3。

表3 兩組治療期間Child-Pugh評分變化情況[n（%）]Tab3 The change of Child-Pugh score during the treatment period in the two group s[n（%）]

2.5 ETV抗病毒治療對食管靜脈曲張的影響 治療96周時復(fù)查胃鏡提示，11例（20.4%）代償期和4例（7.8%）失代償期患者曲張靜脈有不同程度減輕。其中代償期組中有3例重度減輕為中度曲張，1例重度減輕為輕度曲張；3例中度減輕為輕度曲張，2例中度減輕為無曲張；2例輕度減輕為無曲張。失代償期組中有2例重度減輕為中度，2例中度減輕為輕度，見圖2。

2.6 ETV抗病毒治療對肝硬度的影響 于基線時，代償期組肝硬度值明顯低于失代償期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[18.6（7.8-31.9）vs29.0（10.5-55.7），z=-3.63，P<0.01]；96周時，代償組肝硬度值較基線時明顯減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[14.2（6.5－31.8）vs 18.6（7.8－31.9），z=-4.83，P<0.01]，失代償期組較基線時減低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[29.3（9.3－50.1）vs 29.0（10.5-55.7），z=-1.87，P>0.05]，見圖 3。

圖2 兩組治療前后食管靜脈曲張程度的變化Fig 2 Changeof the degree of esophagealvarices in the two groups after treatm entwith ETV

圖3 兩組治療前后肝硬度變化情況Fig 3 Changeof liver stiffnessvalue in the two groupsafter treatmentwith ETV

2.7 ETV治療期間LC并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組治療期間代償期組有2例（3.7%）發(fā)現(xiàn)HCC，失代償期組有 6例（11.8%）發(fā)現(xiàn) HCC，3例（5.9%）發(fā)生死亡事件，2例（3.9%）出現(xiàn)上消化道出血，8例（15.7%）在治療期間再次出現(xiàn)腹水，腹水的發(fā)生均在治療48周之內(nèi)。兩組間HCC、上消化道出血、死亡發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異（分別 χ2=1.412，χ2=0.570，χ2=1.494，均P>0.05）。腹水發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=7.076，P<0.01）。

3 討論

HBV持續(xù)感染是乙肝肝硬變進展和肝細(xì)胞癌發(fā)生的重要危險因子，因此對乙肝肝硬變患者進行抗病毒治療以延緩和減少肝功能失代償、降低肝癌發(fā)生，延長生存期，減少肝移植的需求是非常重要的。ETV具有很強的抗HBV作用，研究顯示失代償期LC患者在ETV治療1年時，有92.5%患者HBV DNA<400 copies/mL和92.1%患者ALT復(fù)常，同時可延長失代償LC患者的生存期[4]。目前尚無ETV治療代償期和失代償期LC療效比較的研究。

在我們回顧性分析中發(fā)現(xiàn)代償期組于抗病毒早期HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（12周）和ALT復(fù)常率（12周和24周）明顯高于失代償期組，隨療程延長，兩者均增加，分別于24周和48周后兩組間比較無明顯差異。提示代償期LC患者HBVDNA抑制和肝臟炎癥的控制發(fā)生的更早，而失代償期LC患者雖最終可獲得HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常，但需要更長時間。HBV DNA抑制后，會隨之出現(xiàn)肝臟炎癥的減輕和消失，HBV DNA陰轉(zhuǎn)出現(xiàn)的越早，炎癥改善越早，從而減輕HBV介導(dǎo)的持續(xù)炎癥損傷，減輕或阻止肝纖維化的進展，因此應(yīng)在LC的早期盡早抗病毒治療。

人體ALB和CHE幾乎全部由肝臟合成，代償期和失代償期LC患者均可出現(xiàn)ALB和CHE的降低，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腹水等并發(fā)癥的發(fā)生。韓濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)LC患者抗病毒治療ALB水平逐漸升高。本研究發(fā)現(xiàn)代償期和失代償期患者的ALB和CHE水平隨治療延長均呈上升趨勢，但代償期患者上升較失代償期患者更快、更早，反應(yīng)了在代償期LC階段盡早抗病毒治療可以更快改善肝臟的合成、儲備功能。同時我們發(fā)現(xiàn)代償期LC患者在治療期間無腹水、上消化道出血、肝性腦病等肝臟失代償表現(xiàn)及死亡發(fā)生，而失代償期組有8例在治療48周內(nèi)出現(xiàn)腹水或自發(fā)性腹膜炎反復(fù)，進一步證實失代償期LC患者雖可通過長期抗病毒治療獲得肝臟功能的改善，但需要更長時間，因而在治療早期不可避免出現(xiàn)腹水的反復(fù)發(fā)生或疾病的進展。結(jié)果表明應(yīng)盡早在LC代償期即開始抗病毒治療，使肝臟合成能力快速改善，從而延緩或阻止LC的進展，減少LC并發(fā)癥的發(fā)生。

Child-Pugh評分對LC患者肝功能評價及預(yù)后判斷有重要價值。Liaw等[10]研究表明失代償期肝硬變患者接受ETV抗病毒治療1年其Child-Pugh評分得到一定改善。本研究中所有代償期LC組Child-Pugh評分均表現(xiàn)為改善和穩(wěn)定，失代償期LC組有96.1%患者表現(xiàn)為改善和穩(wěn)定，提示長期ETV治療可穩(wěn)定或改善肝功能，減少肝功能的失代償。

肝硬變門脈高壓的表現(xiàn)之一就是食道胃底靜脈曲張，而曲張靜脈破裂出血又是肝硬變最兇險的并發(fā)癥。既往研究表明肝硬變患者抗病毒治療可減輕其門靜脈壓力[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)長期ETV治療共有20.4%代償期和7.8%失代償LC患者出現(xiàn)曲張靜脈不同程度的減輕。多項臨床資料表明抗病毒治療可減輕或逆轉(zhuǎn)患者的肝纖維化或肝硬變程度[12-13]，通過纖維化的減輕可降低門脈高壓，而食道胃底靜脈曲張的減輕是門脈高壓改善最直接和有力的證據(jù)。因此本研究顯示無論代償期或失代償期LC患者，在長期ETV治療下均有可能獲得肝纖維化的改善及門脈高壓的減輕，并進而降低并發(fā)癥的發(fā)生。

瞬時彈性成像（FibroScan）是一種無創(chuàng)、無痛、快速和可重復(fù)性操作，通過檢測肝硬度值來評估肝纖維化程度，其檢測的肝硬度值與肝纖維化的嚴(yán)重程度存在明顯的相關(guān)關(guān)系。研究表明抗病毒治療患者的肝硬度值較治療前明顯下降，而未抗病毒治療患者的肝硬度值呈增高趨勢，說明有效抗病毒治療可以降低肝硬度[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ETV長期抗病毒治療后代償期組肝硬度值較治療前明顯下降（P＜0.01），失代償期組較前下降（P＞0.05），說明在代償期階段抗病毒治療對肝纖維化的改善更明顯。

總之，無論代償期還是失代償期LC患者通過長期ETV抗病毒治療，均能持久抑制HBV復(fù)制，改善肝臟炎癥、合成和儲備功能，降低門脈高壓，減小肝硬度值，減少LC并發(fā)癥的發(fā)生，改善臨床預(yù)后。但代償期LC患者的病毒學(xué)應(yīng)答、肝臟炎癥控制和合成功能恢復(fù)均較失代償期發(fā)生的更早更快，肝硬度的減低更明顯，故強調(diào)在代償期肝硬變階段盡早抗病毒治療，可更好地改善患者的預(yù)后。

由于本文是回顧性研究，而且觀察例數(shù)相對較少，有待通過前瞻性研究并擴大樣本對相關(guān)結(jié)論進行驗證。

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