侯 玲，李依南，劉若燦，張 波，楊 迪，蔡志強

(沈陽工業(yè)大學(xué)石油化工學(xué)院，遼寧遼陽 111003)

查爾酮類化合物是廣泛存在于植物界中的一類天然產(chǎn)物，尤其是甘草、紅花等植物中含量較高。研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)是一類具有多種生物活性的化學(xué)物質(zhì)，具有抗心血管疾病活性、抗炎活性、抗寄生蟲活性、抗氧化活性、抗血小板凝聚活性、抗肝臟病毒活性、抗菌活性及抗腫瘤活性等［1-4］特性，同時也是植物體內(nèi)合成黃酮類化合物的重要物質(zhì)。

已有研究證實查爾酮類化合物具有能抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程的酪氨酸蛋白激酶、細(xì)胞周期蛋白激酶等的活性，另外在體外、體內(nèi)藥理篩選實驗中也具有顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、對正常細(xì)胞毒性輕微等特點［5］。為此，近幾年，有關(guān)查爾酮類化合物抗腫瘤作用的研究受到國內(nèi)外專家、學(xué)者的廣泛關(guān)注。

查爾酮類化合物結(jié)構(gòu)簡單，其基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(見下式)。

其衍生物主要是在兩個苯環(huán)上引入不同的取代基或使碳鏈局部發(fā)生改變(羰基、雙鍵、環(huán)化等)［6］。本文設(shè)計的目標(biāo)化合物1，3-二苯基-4-羥基-2-丁烯-1-酮相當(dāng)于在查爾酮基本結(jié)構(gòu)的β位引入一個羥甲基，文獻(xiàn)［7］中報道了具有類似 1，3-二苯基-4-羥基-2-丁烯-1-酮化合物母核結(jié)構(gòu)的查爾酮衍生物有望成為抗HIV藥物的先導(dǎo)化合物，因此，本文設(shè)計并合成此化合物，并對其必需的中間體進(jìn)行了工藝優(yōu)化。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

苯乙酮、無水乙醇、氯化亞砜(SOCl2)、過氧化苯甲酰(BPO)、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、乙酸鈉、乙酸乙酯、石油醚均為分析純。

X-4顯微熔點測定儀;ZF-20D暗箱式紫外分析儀;DF-101B集熱式恒溫加熱器;Bruker ARX-400 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agient 1100四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀;Perkin-Elmer Spcetrum-FTIR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

1.2 實驗方法

為完成目標(biāo)產(chǎn)物的合成，合成路線如下:

上述工藝中較難控制的操作是苯乙酮的自身縮合反應(yīng)，因其在發(fā)生兩分子縮合的主產(chǎn)物同時，還會發(fā)生三分子縮合的副產(chǎn)物［8］。為此如何控制縮合反應(yīng)條件是本文研究重點。

1.2.1 (E)-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮的合成［9-10］將苯乙酮、無水乙醇加入圓底燒瓶中，室溫攪拌，緩慢滴加二氯亞砜與無水乙醇混合液。反應(yīng)一定時間，TLC檢測。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，加入飽和Na2CO3溶液，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，所得固體柱層析純化，得到淡黃色油狀液體(E)-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮。

1.2.2 (Z)-4-溴-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮的合成 將(E)-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮(11.10 g，50 mmol)、N-溴代丁二酰亞胺(8.9 g，50 mmol)、過氧化苯甲酰(0.30 g，1.2 mmol)溶解在50 mL 的四氯化碳中，加熱回流，反應(yīng)5 h，冷卻至室溫，過濾，蒸干溶劑。加入水和二氯甲烷萃取3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑。殘余物經(jīng)柱層析純化［石油醚∶乙酸乙酯=1∶100］，得到淡黃色針狀晶體(Z)-4-溴-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮 3.5 g，收率為23.27%。m.p.96～98℃，F(xiàn)TIR:1 620 cm－1(— C C—)，1 695 cm－1(— C O)，1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ:5.02(s，2H，CH2)，7.040 ～8.05(m，11H，ArH)，ESI-MS(m/z):301［M+H］+。

1.2.3 (Z)-4-羥基-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮的合成將 (Z)-4-溴-1，3-二 苯 丁-2-烯-1-酮 (2.5 g，8.3 mmol)和乙酸鈉(1.37 g，16.6 mmol)的無水甲醇(30 mL)溶液置于100 mL單口瓶中，加熱回流反應(yīng)過夜。蒸干溶劑，加水和二氯甲烷萃取3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑。殘余物經(jīng)柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯=1∶20)，得到淡黃色油狀物(Z)-4-羥基-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮 0.20 g，收率為10.11%。FTIR:1 601 cm－1(— C C—)，1 684 cm－1(— C O)，1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 5.50(s，2H，CH2)，7.16 ～7.57(m，9H，ArH)，8.00～8.01(d，J=4 MHz，2H，ArH);ESI-MS(m/z):239［M+H］+。

2 結(jié)果與討論

2.1 SOCl2加入量對羥醛縮合反應(yīng)的影響

SOCl2加入量對羥醛縮合反應(yīng)的影響見表1。

表1 SOCl2加入量對產(chǎn)品收率的影響Table1 Effect of thionyl chloride on yield

由表1可知，催化劑SOCl2加入量(或物料比)對反應(yīng)取向有很大影響，隨著SOCl2的增多，收率增大，但加入量過多會導(dǎo)致副反應(yīng)產(chǎn)物(1，3，5-三苯基苯)明顯增加。故適宜的物料摩爾比是苯乙酮∶氯化亞砜接近 1.2∶1。

2.2 溫度和時間對羥醛縮合反應(yīng)的影響

溫度和時間對羥醛縮合反應(yīng)的影響見表2。

表2 溫度和時間對產(chǎn)品收率的影響Table2 Effect of reaction temperature and time on yield

由表2可知，溫度和時間對反應(yīng)的主、副產(chǎn)物含量的影響較大，通過實驗研究表明，較為適宜的溫度是15℃，反應(yīng)時間30 min。

3 結(jié)論

查爾酮衍生物(Z)-1，3-二苯基-4-羥基-2-丁烯-1-酮的合成可采用以下合成工藝:①SOCl2作催化劑，室溫，苯乙酮與SOCl2摩爾比1.2∶1進(jìn)行自身羥醛縮合;②縮合產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化后，在BPO引發(fā)下，用等摩爾NBS溴代;③溴代產(chǎn)物與乙酸鈉按1∶2摩爾比，加熱發(fā)生水解生成目標(biāo)產(chǎn)物。在上述工藝合成中苯乙酮易發(fā)生三分子自身羥醛縮合反應(yīng)，生成1，3，5-三苯基苯副產(chǎn)物，條件較難控制，因此對此步反應(yīng)進(jìn)行了工藝優(yōu)化，最佳反應(yīng)條件為∶n(苯乙酮)∶n(氯化亞砜)=1.2∶1，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為30 min，此時縮合產(chǎn)物收率達(dá)72%。

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