王 庚 何錫強

北京積水潭醫(yī)院麻醉科，北京 100035

血液稀釋使血管內容量中細胞成分相對或絕對減少，從而減少手術失血和輸血量[1]，是節(jié)約用血的技術方法之一。雙側髖關節(jié)置換手術由于手術區(qū)域血供豐富，無法應用止血帶，骨膜及髓腔內無法止血，加上手術部位深、手術時間長，因而術中出血量較多。由于目前血源緊張及傳染乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病的可能性存在，該類手術實施血液保護十分重要。舒芬太尼是芬太尼的N-4噻吩基衍生物，脂溶性高，與阿片受體親和力強，具有起效快、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定、無組胺釋放、呼吸抑制輕等優(yōu)點[2]，在骨科手術麻醉維持中廣泛應用。

本次研究的目的為觀察七氟烷與不同效應室濃度（Cet）舒芬太尼靶控輸注（TCI）維持麻醉時，急性等容血液稀釋（ANH）是否會對血流動力學指標及腦電雙譜指數(shù)（BIS）值產生影響，以及ANH是否可以減少術中出血及異體輸血的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究為隨機、對照研究，經北京積水潭醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會通過。選取2011年3月～2013年1月?lián)衿谟诒本┓e水潭醫(yī)院全麻下行雙側髖關節(jié)置換手術患者84例。入選標準：預計術中失血量＞800 mL，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）健康分級Ⅰ級或Ⅱ級，年齡18～65 歲，體重指數(shù)（BMI）為 16～32 kg/m2。所有患者心肺功能均未見異常，無神經、精神疾病史，無長期應用鎮(zhèn)靜催眠類藥物及酗酒史。排除標準：妊娠或哺乳，血細胞比容（HCT）＜33%，有器官器質性病變，低蛋白血癥，凝血機制障礙。所有患者術前均知情并簽署同意書。患者隨機分為4組，每組各21例，分別給予TCI舒芬太尼至 Cet為 0.2 ng/mL （S1組），0.4 ng/mL（S2組及 C 組），0.6 ng/mL（S3組）。

所有患者均完成研究設計。各組患者性別比例、年齡、身高、體重、ASA分級及術前HCT、基礎心率（HR）、基礎動脈血壓（MAP）、基礎 BIS值等基礎資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1、2。

1.2 麻醉方法

1.2.1 麻醉準備 所有患者均于麻醉前30 min肌注阿托品0.5 mg。入室后開放上肢靜脈通路，輸注乳酸鈉林格液500 mL補充術前禁食水損失量。連接Datex Ohmeda System 5（Datex公司，芬蘭）多功能監(jiān)測系統(tǒng)連續(xù)監(jiān)測心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓（PetCO2）。局部浸潤麻醉下行與靜脈通路不同側上肢橈動脈穿刺置管，監(jiān)測MAP。若預計術中失血量＞全身總血容量（EBV）的25%，行頸內靜脈穿刺置入雙腔中心靜脈導管，以連續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓力（CVP）及補液需要。Aspect A-2000系統(tǒng)連接標準四電極傳感（Aspect Medical Systems公司，美國）監(jiān)測BIS。

表1 各組患者一般情況比較（±s）

表1 各組患者一般情況比較（±s）

注：HCT：紅細胞壓積；ASA：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會；HR：心率；MAP：動脈血壓；1 mm Hg=0.133 kPa；基礎HCT為入院時檢查所得；基礎HR為病房測量HR的平均數(shù)、手術日晨起HR及入室時HR 3次數(shù)據(jù)平均值；基礎MAP為病房測量MAP的平均數(shù)、手術日晨起MAP及入室時MAP 3次數(shù)據(jù)平均值

組別 例數(shù) 性別（例，男/女）年齡（歲）體重（kg，±s）身高（cm）ASA（例，Ⅰ/Ⅱ級）基礎HCT（%）基礎HR（次/min）基礎MAP（mm Hg）S1組S2組C組S3組χ2/F值P值21 21 21 21 14/7 9/12 10/11 15/6 1.708 0.172 42.10±16.41 43.90±14.93 41.20±15.79 43.10±14.59 67.00±14.75 68.00±12.82 69.40±13.89 72.60±16.35 168.60±6.00 167.00±9.38 168.10±8.35 166.70±7.77 42.10±4.16 42.00±3.80 43.70±4.40 44.50±5.21 92.10±13.67 92.50±10.62 91.80±11.21 93.10±10.72 88.80±9.49 90.00±15.93 87.60±12.35 90.20±15.43 0.119 0.949 0.589 0.624 0.282 0.840 11/10 8/13 10/11 12/9 0.540 0.656 1.568 0.204 0.041 0.960 0.060 0.942

1.2.2 麻醉誘導 TCI丙泊酚 （規(guī)格500 mg/50 mL，Corden Pharma S.P.A.，Caponago，意大利）使用 Graseby3500（Graseby公司，英國）注射泵，內置 Mash藥代動力學模型，預設Cet為3 μg/mL，待患者意識喪失，BIS值降至75以下時，靜脈注射維庫溴銨0.7 mg/kg，手控輔助通氣，并吸入流量為6 L/min的純氧，觀察BIS值變化。待丙泊酚達預設Cet后，開啟靶控輸注泵（思路高，北京，內置Bovil藥代動力學模型），TCI舒芬太尼 （規(guī)格 50 μg/mL，Impfstoffwerk Dessau-TornauGmbh公司，德國，用生理鹽水稀釋至 1 μg/mL），使四組患者舒芬太尼Cet分別至預定值，TCI過程中繼續(xù)手控輔助通氣，吸入6 L/min純氧。當舒芬太尼達目標Cet時停止泵注丙泊酚，即刻進行氣管插管。氣管插管后連接Ohmeda-Datex型麻醉機 （Datex公司，芬蘭）行機械通氣，吸入氧氣與空氣混合氣（氧濃度40%），流量2 L/min，調節(jié)潮氣量和呼吸頻率維持PetCO2在 30～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。

1.2.3 麻醉維持 開啟七氟烷揮發(fā)罐，調節(jié)呼氣末七氟烷濃度，在5 min內達到并維持于1.0×最低肺泡有效濃度（MAC），各組按預設舒芬太尼Cet持續(xù)泵注。在給藥過程中若出現(xiàn)收縮壓（SBP）＜80 mm Hg，予擴容或麻黃堿6～12 mg，使SBP維持于80 mm Hg以上；若出現(xiàn)HR＜45次/min，予阿托品0.5 mg使HR維持于45次/min以上。手術均于ANH完成后開始，術中按預設舒芬太尼Cet持續(xù)泵注；調節(jié)七氟烷濃度，使BIS維持于40～60，維持血壓低于基礎值0～20%，若高于基礎值則根據(jù)病情使用血管活性藥物對癥處理。術中根據(jù)Aspect A-2000監(jiān)測系統(tǒng)顯示肌電圖（EMG）情況追加肌松。

1.3 血液稀釋

S1、S2及S3組患者于七氟烷呼氣末濃度達到1.0 MAC，且丙泊酚效應室濃度為0后開始ANH，目標HCT為0.28，經橈動脈放血，采血速度由三通控制，20～40 mL/min，采血量按如下公式計算：V=EBV（H0-H1）/H（V：采血量；EBV：全身總血容量，以 70 mL/kg估計；H0： 初始 HCT；H1： 目標 HCT，0.28；H：H0與 H1的均值）[3]。采集血液置于預先含有CPDA-1抗凝劑的血袋中（每100毫升血需14 mL的CPDA-1抗凝劑），血袋置于地板平面，在采血過程中手動搖勻以使血液與抗凝劑充分混合。采血均于40 min內完成。血袋采滿后封閉管路，并于室溫下置于手術間內。采血同時，以等速率等量輸入萬汶（Fresenius Kabi公司，德國）。采血過程中，若出現(xiàn)SBP＜80 mm Hg，則停止采血，予萬汶擴容，必要時予麻黃堿 6～12 mg，維持 SBP＞80 mm Hg。所有輸入液體均放入恒溫箱內加溫至37℃?zhèn)溆?，監(jiān)測鼻咽溫度并維持體溫于35.5℃以上。在ANH過程中禁止體位變化，以避免手術刺激及體位變化對血液循環(huán)力學及BIS產生影響。

所有采集自體血及回吸收洗滌后自體血均于手術結束前回輸。血液制品輸注順序為自體采血，回吸收洗滌后自體血，而后是異體血。異體輸血指征為前兩者輸完后血氣分析檢測顯示血色素（Hb）≤70 g/L。

C組患者作為對照組術中不進行ANH。

1.4 監(jiān)測指標

記錄入室時及誘導前、TCI舒芬太尼前、舒芬太尼達 Cet時、采血前（T0）、采血 5 min（T1）、10 min（T2）、15 min（T3）、20 min（T4）、25 min（T5）、30 min（T6）、35 min（T7）、40 min（T8）時HR、MAP及BIS值（T0～T8）。 Aspect A-2000監(jiān)測系統(tǒng)每秒測定并記錄1次BIS值，并可自動計算最小時間間隔為1 min內的BIS平均值，T1～T88個時間點的BIS值分別為每5分鐘時間間隔內，5次系統(tǒng)自動計算出的1 min內BIS平均值平均數(shù)；T0為采血開始前的BIS值。記錄入院后、采血前及采血完成后HCT（均為動脈血血氣分析顯示數(shù)據(jù)）。記錄術中出血量（為回吸收洗滌后自體血量×3）及異體輸血情況。

記錄術中特殊情況，如失血明顯增多、凝血功能障礙、DIC等。記錄有無嚴重低血壓、術后惡心、嘔吐等不良反應發(fā)生。術后隨訪并記錄有無術中知曉。

表2 4組患者丙泊酚及舒芬太尼使用量及給藥前后HR、MAP及BIS值比較（±s）

表2 4組患者丙泊酚及舒芬太尼使用量及給藥前后HR、MAP及BIS值比較（±s）

注：與 S1組比較，aP ＜ 0.01；與 S2組比較，bP ＜ 0.01；與 C 組比較，cP ＜ 0.01；與組內達丙泊酚 Cet時比較，*P ＜ 0.05；HR：心率；MAP：動脈血壓；BIS：腦電雙譜指數(shù)；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 丙泊酚用量（mg）舒芬太尼用量（μg）BIS值誘導前 達丙泊酚Cet時達舒芬太尼Cet時HR（次/min）誘導前 達丙泊酚Cet時達舒芬太尼Cet時MAP（mm Hg）誘導前 達丙泊酚Cet時達舒芬太尼Cet時S1組（n=21）S2組（n=21）C 組（n=21）S3組（n=21）213.8±56.7 211.9±63.0 210.5±57.1 216.7±51.8 18.2±3.7 23.6±3.0a 23.1±4.3a 32.4±4.0abc 93.9±4.7 95.1±3.5 94.4±4.9 94.6±5.5 48.4±7.6 49.0±8.0 49.4±6.2 48.8±6.2 48.1±6.2 48.9±5.6 48.1±6.1 40.8±4.1abc*97.6±16.8 99.0±14.0 95.9±12.5 98.6±14.6 96.0±16.2 94.5±12.2 88.6±18.4 90.9±24.4 84.1±16.1*80.1±13.0*74.2±10.8*76.3±12.1*92.5±10.6 97.5±10.8 94.8±9.4 97.6±7.5 76.3±9.6 80.7±10.0 81.8±8.1 82.5±11.3 75.1±11.6 80.1±8.1 78.3±8.5 75.8±8.8

表3 S1、S2、S3組患者稀釋指標及不同稀釋時點BIS值比較（±s）

表3 S1、S2、S3組患者稀釋指標及不同稀釋時點BIS值比較（±s）

注：HCT：紅細胞壓積；BIS：腦電雙譜指數(shù)

組別 稀釋前HCT（%）稀釋后HCT（%）采血量（mL）采血時間（min）BIS值T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 S1組（n=21）S2組（n=21）S3組（n=21）F值P值39.3±3.6 38.6±2.6 39.5±3.0 0.491 0.614 29.6±2.5 28.7±1.3 29.1±1.8 1.061 0.353 848±242 824±172 926±227 1.292 0.282 32.6±6.3 31.4±4.5 32.4±4.4 0.319 0.728 49.5±4.1 46.8±9.2 47.7±5.6 0.584 0.561 49.4±7.2 47.1±9.3 48.3±5.8 0.514 0.601 49.6±7.1 46.0±9.0 47.4±6.5 1.164 0.319 48.0±6.8 45.4±8.2 47.5±6.1 0.822 0.445 46.6±9.1 46.0±9.3 47.9±6.3 0.289 0.750 46.8±9.6 46.1±9.1 47.4±5.1 0.135 0.874 47.7±6.5 47.3±8.0 47.1±5.2 0.037 0.963 43.7±4.2 49.0±8.6 43.6±2.3 2.126 0.147 43.5±5.8 49.6±6.5 43.5±2.8 1.569 0.255

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組患者不同給藥時間點HR、MAP及BIS值比較

4組患者誘導前HR、MAP、BIS值及達丙泊酚Cet時 （即舒芬太尼給藥前）HR、MAP、BIS值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。4組患者達舒芬太尼Cet時HR值均較達丙泊酚Cet時顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；4組患者舒芬太尼給藥前、后MAP差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），每組患者均未發(fā)生舒芬太尼給藥后MAP的明顯下降。S3組患者達舒芬太尼Cet時BIS值顯著低于S1、S2及C組患者，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），且較達丙泊酚Cet時顯著降低（P＜0.05），而S1、S2及C組患者未發(fā)現(xiàn)BIS值的顯著變化。見表2。

2.2 S1、S2、S3組患者稀釋指標及不同采血時點BIS值比較

S1、S2、S3組患者稀釋前 HCT、稀釋后 HCT 及采血量、采血時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；S1、S2、S3組患者不同采血時間點BIS比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 3。

2.3 S1、S2、S3組患者不同采血時點循環(huán)指標及BIS值比較

S1、S2、S3組患者分別進行組內比較，T0～T8時間點其HR、MAP及BIS值比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 4。

表4 S1、S2、S3組患者組內不同時點HR、MAP及BIS值比較的統(tǒng)計值

2.4 各組患者術中失血量及異體輸血情況比較

與S1、S2及S3組患者比較，C組患者術中出血量明顯增多（P=0.001）；C組患者異體輸血量明顯多于S1、S2及 S3組患者（P=0.022）；但四組比較異體輸血比例差異無統(tǒng)計學意義（P=0.085）。 S1、S2及 S3組患者之間出血量、異體輸血量及輸血比例差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）。 見表 5。

表5 各組患者術中出血量、輸血量及輸血比例情況比較[M（P25，P75）]

2.5 不良反應

所有患者術中均無不良反應發(fā)生。術后隨訪無不良事件及術中知曉發(fā)生。

3 討論

BIS是監(jiān)測麻醉深度非常有效的措施，能直觀地反映麻醉深度和大腦皮質功能狀態(tài)，從而指導臨床合理用藥，防止術中知曉的發(fā)生，同時對于患者的臨床轉歸也有一定意義。Monk等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在大的非心臟手術中，BIS值＜45的累積時間過長，會成為術后一年內死亡率增加的一個獨立危險因素。因此BIS監(jiān)測已成為現(xiàn)代麻醉監(jiān)測中一個重要的安全性指標。

舒芬太尼是芬太尼家族中效力最強的μ-受體激動劑。許多研究表明，當舒芬太尼和丙泊酚聯(lián)合應用時，兩者之間存在著協(xié)同作用[5-7]。但有些學者的研究認為，臨床常用劑量的阿片類藥物不會對BIS值產生影響[8-9]。本次研究表明，S3組患者達舒芬太尼Cet時BIS值顯著低于S1、S2及C組患者，且較舒芬太尼給藥前顯著下降，而S1及S2、C組患者未發(fā)現(xiàn)BIS值的顯著降低。

為明確S3組患者的BIS值改變是源于其本身的鎮(zhèn)靜作用還是由于影響了丙泊酚的藥效學特性，筆者在之后的研究中停止丙泊酚TCI，改用七氟烷維持麻醉，觀察不同Cet的舒芬太尼維持麻醉是否會導致BIS值的差異。其后進一步進行ANH并觀察BIS值，以明確ANH是否會對舒芬太尼的鎮(zhèn)靜作用產生影響。

以往研究發(fā)現(xiàn)，血液稀釋對藥物的血漿濃度有影響，血漿蛋白濃度隨血液稀釋而下降，藥物的血漿蛋白結合率也會隨著血液稀釋而下降[10]，藥效也會發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為血液稀釋后藥效加強[11]。但是本次研究發(fā)現(xiàn)當七氟烷呼氣末濃度相同時，不同Cet舒芬太尼TCI時BIS值差異無統(tǒng)計學意義（P=0.561），同時在血液稀釋進程中的不同時點（T1～T8），進行ANH的三組患者比較BIS值變化無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。三組患者進行組內比較發(fā)現(xiàn)，每組患者在血液稀釋過程中的不同時點BIS值變化均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。由此推論舒芬太尼并不會引起B(yǎng)IS值明顯改變，大劑量舒芬太尼與丙泊酚聯(lián)合應用時會因為協(xié)同作用而加強丙泊酚的鎮(zhèn)靜效能，從而出現(xiàn)BIS值下降。每組患者在稀釋過程中，各時點（T1～T8）HR及MAP的變化無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），因此復合使用七氟烷及舒芬太尼維持麻醉時，ANH不會造成血流動力學不穩(wěn)定及BIS值的改變。

研究發(fā)現(xiàn)無論何種劑量舒芬太尼TCI均會發(fā)生HR下降（表2），分析原因為：①抑制交感系統(tǒng)及應激反應，減少兒茶酚胺釋放；②興奮迷走神經減慢HR。而不論何種濃度舒芬太尼均對MAP均無影響。宋永生等[12]的研究也證實舒芬太尼與丙泊酚聯(lián)合應用更易引起HR下降，因此需加強監(jiān)護。

與S1、S2及S3組患者比較，C組患者術中出血量及異體輸血量明顯增多。黎玉輝等[13]對ANH研究進行Meta分析，并對納入研究進行整體分析及按手術種類或不同血液稀釋程度進行亞組分析顯示，中度ANH對于骨科大手術可減少術中出血量，這與本次研究中的發(fā)現(xiàn)一致。許多研究表明ANH是一項安全有效的血液保護措施[14-15]，可減少術中異體輸血量。本次研究中四組比較異體輸血比例差異無統(tǒng)計學意義（P=0.085），而Meta分析顯示ANH能減少異體輸血率至少達70%，這可能是由于本次關于雙側全髖置換術的研究中常規(guī)應用傷口出血洗滌自體回吸收技術，可以明顯減少術中異體輸血的比例[13]；此外，由于研究的樣本量較小，有可能無法發(fā)現(xiàn)這一差異，今后需進行進一步研究以明確ANH對減少術中異體輸血發(fā)生情況的影響[14-15]。S1、S2及S3組患者之間出血量、異體輸血量及輸血比例差異無統(tǒng)計學意義。

以上結果說明，復合使用七氟烷及舒芬太尼維持麻醉時，ANH不會造成血流動力學不穩(wěn)定及BIS值的改變；同時ANH可以減少術中出血及異體輸血量，因此是一項安全可行的血液保護措施。但是由于大劑量舒芬太尼與丙泊酚聯(lián)合應用時會出現(xiàn)HR及BIS值下降，即使單純使用舒芬太尼時并不會引起B(yǎng)IS值變化，麻醉中仍需選擇適宜濃度的舒芬太尼以確保患者安全。

[1]何滿，高峰，田玉科，等.急性非等容性血液稀釋對靶控輸注丙泊酚鎮(zhèn)靜深度的影響[J].臨床麻醉學雜志，2012，28（9）：837-840.

[2]Hemgen E，Houfani M，Billard V，et al.Propofol-sufentanil anesthesiafor thymid surgery：optimal concentrations for hemodynamic andelectroencephalogram stability，and recovery features[J].Anesth Analg，2002，95（3）：597-605.

[3]Cross JB.Estimating allowable blood loss：corrected for dilution[J].Anesthesiology，1983，58（3）：277-280.

[4]Monk TG，Saini V，Weldon BC，et al.Anesthetic management and one-year mortality after noncardiac surgery[J].Anesth Analg，2005，100（1）：4-10.

[5]Ropcke H，Konen-Bergmann M，Cuhls M，et al.Propofol and remifentanil pharmacodynamic interaction during orthopedic surgical procedures as measured by effects on bispectral index[J].J Clin Anesth，2001，13（3）：198-207.

[6]謝國柱，王榮寧，卞麗玉，等.丙泊酚與舒芬太尼相互作用的藥效學關系[J].臨床麻醉學雜志，2010，26（10）：840-842.

[7]吳書平，張春艷.舒芬太尼與芬太尼用于全麻誘導對血流動力學及BIS的影響[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2012，6（13）：77-78.

[8]楊寧，左明章.不同靶濃度舒芬太尼對異丙酚全麻患者腦電雙頻譜指數(shù)的影響[J].中華麻醉學雜志，2008，28（10）：869-872.

[9]劉遠輝，張偉紅.BIS監(jiān)控下舒芬太尼對老年人全麻誘導插管期間心血管反應的影響[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2011，17（23）：2846-2849.

[10]鄭宏，王江，曹興華，等.急性超容血液稀釋對靶控輸注異丙酚血藥濃度及系統(tǒng)性能的影響[J].中華麻醉學雜志，2004，24（4）：418-421.

[11]王江，鄭宏，宣燕，等.急性等容血液稀釋對靶控輸注異丙酚血藥濃度及系統(tǒng)性能的影響[J].中華麻醉學雜志，2007，27（3）：244-246.

[12]宋永生，張野，胡憲文，等.舒芬太尼復合七氟醚或丙泊酚在全麻誘導中的應用[J].臨床麻醉學雜志，2011，27（6）：552-554.

[13]黎玉輝，郭新峰，王心田，等.急性等容血液稀釋血液保護的 Meta 分析[J].中華麻醉學雜志，2006，26（8）：703-706.

[14]Bennett J，Haynes S，Torella F，et al.Acute normovolemi chemodilution in moderate blood loss surgery：a randomized controlled trial[J].Transfusion，2006，46（7）：1097-1103.

[15]邵雪泉，余功敏，許小峰.急性等容血液稀釋聯(lián)合控制性降壓對顱腦腫瘤術中血液保護的臨床觀察[J].浙江實用醫(yī)學，2011，16（1）：37-39.