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        β重型地中海貧血兒童NK細胞頻率及殺傷活性

        2014-10-17 09:32:00鮑俊杰陳小紅張白杜
        中國醫(yī)藥導報 2014年20期
        關(guān)鍵詞:異體免疫抑制貧血

        鮑俊杰 鄒 勇 陳小紅 張白杜

        1.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心檢驗科,廣東廣州 510180;2.中山大學附屬第三醫(yī)院輸血科,廣東廣州 510630

        同種異體輸血可導致免疫功能抑制,一旦發(fā)生免疫抑制,人體更易受到細菌、病毒和腫瘤的侵襲,臨床上通常表現(xiàn)為術(shù)后較高的細菌感染發(fā)生率和惡性腫瘤復發(fā)率[1-3]。目前關(guān)于同種異體輸血導致的免疫抑制的機制仍不明確,已有報道顯示同種異體輸血能夠抑制自然殺傷(NK)細胞的功能[4-8]。本研究通過分析β重型地中海貧血兒童NK細胞的表達頻率及殺傷活性,旨在探討長期輸血對β重型地中海貧血兒童NK細胞細胞頻率及殺傷活性的影響,為重型β地中海貧血兒童臨床免疫監(jiān)測和治療提供理論基礎(chǔ)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選擇2011年1月~2013年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心及中山大學附屬第三醫(yī)院進行輸血治療長達3年的β重型地中海貧血兒童20例為β重型地中海貧血組,其中男13例,女7例,年齡(9.90±4.87)歲。排除貧血以外的其他疾病如細菌、病毒性感染、腫瘤等。選取同期同齡健康體檢兒童20例作為對照組,男 11例,女 9例,年齡(10.80±5.92)歲。 所有患者及患者家屬均知情同意。

        1.2 儀器與試劑

        BD LSRⅡ流式細胞儀 (美國BD公司),F(xiàn)ITC標記的鼠抗人CD3、APC標記的鼠抗人CD56、PE標記的鼠抗人CD107a、鼠抗人lgG1同型對照抗體、紅細胞裂解液、阻斷劑GolgiStop均購自美國BD公司;刺激劑佛波酯(PMA)、鈣離子導入劑伊屋諾霉素(Ionomycin)購自美國Sigma公司,人淋巴細胞分離液購自天津灝洋生物。

        1.3 研究方法

        1.3.1 NK細胞比例分析 取100 μL無菌外周抗凝血,加入FITC標記的鼠抗人CD3、APC標記的鼠抗人CD56單克隆抗體各20 μL,室溫閉光孵育30 min,紅細胞裂解液室溫裂解15 min后用流式緩沖液離心洗滌兩次,500 μL流式緩沖液重懸,流式細胞儀檢測。

        1.3.2 NK細胞CD107a表達分析 密度梯度離心無菌分離外周血單個核細胞 (PBMC),將PBMC用完全1640培養(yǎng)基調(diào)整細胞濃度至1×106個/mL,置于24孔板,加入刺激劑 PMA(20 ng/mL),Ionomycin(1 μg/mL),PE標記的鼠抗人CD107a或同型對照抗體20 μL。1 h避光刺激后加入阻斷劑GolgiStop,繼續(xù)孵育5 h。加入FITC標記的鼠抗人CD3、APC標記的鼠抗人CD56單克隆抗體各20 μL,室溫閉光孵育30 min后用流式緩沖液離心洗滌2次,500 μL流式緩沖液重懸, 流式細胞儀檢測 NK細胞 (CD3-CD56+) 表面CD107a表達。

        1.4 統(tǒng)計學方法

        采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析,正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,兩組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)(P25,P75)表示,采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示,采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 NK細胞細胞頻率

        結(jié)果顯示:與對照組比較,β重型地中海貧血組外周血 NK 細胞頻率顯著減少[(4.5±2.8)%比(12.0±4.0)%],差異有統(tǒng)高度計學意義(P=0.000)。 見圖 1。

        2.2 NK細胞殺傷活性(CD107a)表達

        圖1 NK細胞細胞頻率圖

        結(jié)果顯示:β重型地中海貧血組外周血NK細胞表面 CD107a表達頻率為(23.9±7.4)%,對照組為(51.4±11.9)%,β重型地中海貧血組外周血NK細胞的殺傷活性顯著低于對照組,差異有統(tǒng)高度計學意義 (P=0.000)。 見圖 2。

        3 討論

        β地中海貧血是我國華南一帶尤其在廣西、廣東省發(fā)病率最高危害最大的遺傳病之一[9]。2007年的一項不完全統(tǒng)計顯示,廣州市β地中海貧血的發(fā)生率為11.26%,其中β地中海貧血(輕型,中間型)發(fā)生率為10.0%,β重型地中海貧血發(fā)生率為1.26%[10]。重型地中海貧血患兒的出生和地中海貧血基因的蔓延,已經(jīng)嚴重影響了人口出生的質(zhì)量,為社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟和心理負擔。

        圖2 NK細胞殺傷活性(CD107a)表達分析圖

        重型β地中海貧血的兒童需要以每3~4周1次的頻率接受長期的輸血治療才能維持生命,然而長期的貧血狀態(tài)以及大量輸血增加了機體鐵負荷,常導致患者自身免疫功能低下,易引起呼吸道感染等各種并發(fā)癥及臟器功能損害、壽命縮短等[11-12]。大量研究已經(jīng)證實同種異體輸血可以導致免疫功能的抑制,而且許多學者認為,輸血誘導的免疫抑制是多種機制共同作用的結(jié)果。目前關(guān)于輸血導致的免疫抑制的機制仍不能確定,已經(jīng)報道的有以下幾種:①同種異體輸血刺激了受血者的免疫系統(tǒng),使Th1反應(細胞免疫)下調(diào),Th2反應(體液免疫)上調(diào)[13];②患者輸入的異體血中單核細胞分泌的前列腺素 E2(PGE2)增加[14],PGE2有強烈的免疫抑制作用,減少了巨噬細胞HLA-Ⅱ類抗原的表達,抑制了白介素-2(IL-2)的產(chǎn)生,使得靶細胞對IL-2的反應性下降,Th1反應 (細胞免疫)下調(diào),自然殺傷細胞(NK)活性下降,B細胞產(chǎn)生抗體的水平下調(diào);③輸血能夠抑制NK細胞的功能。因此本研究組也推測長期輸血的β重型地中海貧血兒童的固有免疫系統(tǒng)特別是NK的功能可能受到了抑制。

        本研究分析了β重型地中海貧血組NK細胞(CD3-CD56+) 的表達頻率及殺傷活性 (CD107a表達),發(fā)現(xiàn)其外周血NK細胞頻率及殺傷活性均顯著低于對照組,此可能與輸血誘導的NK細胞免疫抑制相關(guān),其機制有待進一步深入研究。目前本研究組推測可能的NK細胞免疫抑制的分子機制有:①長期輸血導致調(diào)節(jié)性T細胞(CD4+CD25+Foxp3+Treg和CD8+Treg)的抑制功能增強,分泌的IL-10和TGF-β增加,NK細胞功能受到抑制;②懸浮紅細胞在保存過程中由于白細胞的崩解,產(chǎn)生的可溶性HLA-Ⅰ類抗原、FasL和TGF-β的產(chǎn)物增加,輸注后對NK細胞的功能起到一定的抑制作用;③異體血中的活性物質(zhì)如PGE2、TGF-β、IL-10等或可溶性免疫介質(zhì)HLA-Ⅰ類抗原、FasL等誘使受血者NK細胞表面NK細胞受體表達紊亂,活化型受體表達下調(diào)或抑制型受體上調(diào),導致NK細胞傳導的抑制信號占優(yōu),NK細胞功能受到抑制??傊?,進一步研究長期輸血β地中海貧血兒童輸血誘導的NK細胞免疫抑制的分子機制是下一步工作的重點,此將為β地中海貧血兒童臨床免疫監(jiān)測和免疫干預治療提供重要的分子靶點和理論基礎(chǔ)。

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