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        KRUPPLE樣轉(zhuǎn)錄因子6蛋白在口腔癌組織中的表達(dá)及其與P21蛋白的關(guān)系

        2014-10-17 06:03:26劉圓月侯菊花
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2014年3期
        關(guān)鍵詞:口腔癌細(xì)胞周期口腔

        劉圓月 侯菊花 李 燦

        益陽醫(yī)學(xué)高等專學(xué)校病理教研室,湖南益陽 413000

        Krupple樣轉(zhuǎn)錄因子6(KLF6)屬于一種核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,能夠與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的GC盒以及CACCC盒等核心元件進(jìn)行特異性地結(jié)合,從而發(fā)揮生物效應(yīng),是近年來發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因,具有抑制細(xì)胞生長以及殘余細(xì)胞衰老調(diào)控等功能[1-2]。P21基因是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)對(duì)的一種全新的抑癌基因,可通過與Cyclin cdk復(fù)合物之間相結(jié)合對(duì)Rb蛋白的磷酸化過程起到一定的抑制作用,從而對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行負(fù)調(diào)控[3]。本研究主要以口腔癌組織為研究對(duì)象,著重探討了KLF6蛋白在口腔癌中的表達(dá)及其與p21蛋白的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)道如下:

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        收集2007年9月~2012年9月入住益陽醫(yī)學(xué)高等專學(xué)校附屬醫(yī)院的50例口腔癌組織、50例口腔癌旁組織及50例正??谇唤M織作為研究對(duì)象??谇话┗颊咧?,男29例,女21例;年齡19~78歲,平均(50.20±11.38)歲;口腔癌旁組織均取自于本組患者;正??谇换颊咧校?7例,女 23例;年齡20~74歲,平均(47.09±9.39)歲。 入選標(biāo)準(zhǔn)[4]:①經(jīng)病理學(xué)診斷為口腔癌;②術(shù)前患者均未進(jìn)行放化療;③具有完整的臨床資料等。兩組患者均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且經(jīng)患者本人知情同意入組。三組患者在性別、年齡等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

        1.2 免疫組織化學(xué)染色

        所有組織均使用10%的甲醛進(jìn)行固定,使用石蠟進(jìn)行包埋,4 μm厚連續(xù)進(jìn)行切片,組織切片常規(guī)烤片、脫蠟、微波抗原修復(fù)以及清除內(nèi)源性過氧化物酶、DAB顯色,蘇木精襯染;使用已知陽性切片作為陽性對(duì)照,使用磷酸鹽緩沖液(PBS)來代替一抗作陰性對(duì)照。染色方法具體參考說明書進(jìn)行操作[5]。

        1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

        KLF6陽性標(biāo)記部位在細(xì)胞核和細(xì)胞漿;p21陽性標(biāo)記部位主要在細(xì)胞核。采用雙盲法由2名經(jīng)驗(yàn)豐富且不知道臨床資料的臨床病理專家分別獨(dú)立作出判斷:400倍視野隨機(jī)計(jì)數(shù)4個(gè)不同視野的陽性細(xì)胞數(shù)和細(xì)胞總數(shù),計(jì)算陽性細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的比值。參照Fromowit等的方法在高倍鏡下對(duì)著色反應(yīng)作評(píng)分:a.無著色為 0分,淡黃色為 1分,棕黃色為 2分,棕褐色為3分;b.陽性范圍:無著色為0分,>0%~10%為1分,>10%~50%為 2分,>50%~80%為 3分;>80%~100%為 4 分,兩項(xiàng)結(jié)果相乘,0~6 分為陰性(-),7~12分為陽性(+)[6]。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 16.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及分析,計(jì)數(shù)資料以率表示,采用χ2檢驗(yàn),相關(guān)性采用線性回歸分析的方法進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 KLF6及p21表達(dá)與口腔癌臨床病理因素的關(guān)系

        由表1可知,KLF6及p21表達(dá)在浸潤深度方面,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但在年齡、性別、腫瘤大小、Dukes′分期及淋巴轉(zhuǎn)移等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P > 0.05)。 見表1。

        表1 Krupple樣轉(zhuǎn)錄因子6(KLF6)及 p21表達(dá)與口腔癌臨床病理因素的關(guān)系(n=50)

        2.2 KLF6及p21蛋白在口腔癌、癌旁組織及正??谇唤M織中的表達(dá)情況

        由表2可知,KLF6及 p21蛋白陽性表達(dá)率大小為:口腔癌 >癌旁組織 >正??谇唤M織,且兩種蛋白在上述三種組織中的陽性表達(dá)率相比,差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.001)。見表2。p21、KLF6在口腔癌組織及口腔癌旁組織中的表達(dá)見圖1。

        表2 Krupple樣轉(zhuǎn)錄因子6(KLF6)及 p21蛋白在口腔癌、癌旁組織及正常口腔組織中的表達(dá)(例)

        圖1 p21、KLF6在口腔癌組織及口腔癌旁組織中的表達(dá)

        2.3 KLF6與p21蛋白在口腔癌組織中的關(guān)系

        由表3可知,口腔癌組織中KLF6與p21具有正相關(guān)性(r=0.568,P < 0.01)。 見表3。

        表3 Krupple樣轉(zhuǎn)錄因子6與p21蛋白在口腔癌組織中的關(guān)系(例)

        3 討論

        相關(guān)研究證實(shí),絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞均存在著一些細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá)異常,哺乳動(dòng)物分裂與分化的主要調(diào)節(jié)事件發(fā)生在G1期,而該時(shí)期周期蛋白會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)可能會(huì)引起細(xì)胞周期的失調(diào),進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[7-8]。在這其中,腫瘤的發(fā)展受到多種基因的影響,其中KLF6基因等[9]。KLF6基因編碼蛋白由283個(gè)氨基酸所組成,即82個(gè)氨基酸的鋅指DNA結(jié)合區(qū)與氨基端的2012個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)所構(gòu)成。KLF6參與細(xì)胞的生長、繁殖、凋亡、血管生成以及組織損傷修復(fù)等過程,同時(shí)它在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著十分重要的作用[10]。相關(guān)臨床研究表明:KLF6基因的失活與散發(fā)性口腔癌存在直接的關(guān)系,其機(jī)制可能與APC、K-RAS等基因的缺失存在一定的關(guān)聯(lián)性[11]。

        有研究報(bào)道稱,KLF6與肝癌及前列腺癌的發(fā)生存在十分密切的關(guān)系[12]。該基因主要通過對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖產(chǎn)生的抑制以及促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用,且其表達(dá)還與體內(nèi)NO的合成存在一定的關(guān)系,可使得細(xì)胞內(nèi)源性NO合成酶的mRNA的表達(dá)能力大大增加,有臨床研究表明,NO合成酶mRNA的表達(dá)速度會(huì)提高 4倍左右[9]。 同時(shí),TGF-β1與 TGF-βⅠ、Ⅱ型受體以及誘生型NO合成酶等也是KLF6的靶基因。這些靶基因均能夠參與機(jī)體的細(xì)胞周期的調(diào)控以及細(xì)胞凋亡等過程之中,上述均說明了KLF6對(duì)腫瘤會(huì)產(chǎn)生抑制作用[13]。本研究結(jié)果表明,KLF6與口腔癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。口腔癌組織中KLF6的表達(dá)要明顯高于正??谇唤M織與癌旁組織,且隨著細(xì)胞分化程度地逐漸降低,細(xì)胞增殖能力會(huì)逐漸增強(qiáng)以及細(xì)胞腫瘤化程度增加,此時(shí),有大量異常的 KLF5會(huì)聚集在細(xì)胞漿之中,說明了細(xì)胞漿表達(dá)的KLF6能夠作為判定腫瘤惡性程度的一個(gè)重要指標(biāo)[14]。

        細(xì)胞生長控制是正常組織的一個(gè)十分重要的特點(diǎn),如果細(xì)胞的生長控制能力喪失了,那么就會(huì)使得腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖。調(diào)控細(xì)胞生長的一個(gè)非常關(guān)鍵的因子就是p21蛋白,它是一種細(xì)胞周期依賴性激酶抑制物,通過阻止Rb基因的磷酸化而對(duì)轉(zhuǎn)錄因子E2F的活性加以調(diào)節(jié)[4]。具體的調(diào)節(jié)過程為:當(dāng)Rb基因處于磷酸化狀態(tài)的時(shí)候,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展的某些關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄不能被E2F激活[15-16]。因此,p21阻止了G1期向S期的過渡過程,將細(xì)胞周期阻止在二者之間,從而對(duì)細(xì)胞的生長產(chǎn)生抑制性作用。劉圓月等[16]推測(cè)p21基因的失活是口腔癌發(fā)生過程中的早期分子事件。

        本研究觀察指標(biāo)為:KLF6及p21蛋白在口腔癌、癌旁組織及正常口腔組織中的表達(dá)情況及KLF6與p21蛋白在口腔癌組織中的關(guān)系。結(jié)果表明:KLF6及p21蛋白陽性表達(dá)率大小為:口腔癌 >癌旁組織 >正??谇唤M織,且兩種蛋白在上述三種組織中的陽性表達(dá)率相比,差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);口腔癌組織中KLF6與p21具有正相關(guān)性(r=0.568,P<0.01)。

        綜上所述,KLF6與p21蛋白在口腔癌的發(fā)生與發(fā)展中可能具有非常重要的作用,且兩者在口腔癌組織中呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

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