李園園，沈 翰，葛衛(wèi)紅

0 引言

ICU各種介入性診治手段增加細(xì)菌直接感染概率［1］，感染較常見，故ICU抗菌藥物應(yīng)用普遍。ICU的病原菌中，革蘭陰性菌所占比例大［2］，細(xì)菌通過產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和Ampc酶等機(jī)制產(chǎn)生耐藥。ICU病人病情危重，耐藥病原菌感染有較大的發(fā)病率和死亡率，且會(huì)增加患者醫(yī)療花費(fèi)和延長(zhǎng)住院時(shí)間［3］。

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物用量與病原菌耐藥率和耐藥強(qiáng)度存在一定的相關(guān)性［4-6］。本文統(tǒng)計(jì)2008-2012年ICU常見革蘭陰性菌的耐藥強(qiáng)度變化與8種常用抗革蘭陰性菌藥物的使用強(qiáng)度，并分析兩者的相關(guān)性，為優(yōu)化ICU抗菌藥物使用提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 菌株來源 本院2008-2012年ICU的各類臨床感染標(biāo)本，包括痰、血、分泌物、尿等。經(jīng)檢驗(yàn)科微生物室分離得到的鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。

1.2 細(xì)菌分離鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn) 全部菌株均使用法國(guó)生物—梅里埃公司ATB鑒定系統(tǒng)進(jìn)行鑒定。質(zhì)控菌株為大腸桿菌ATCC25922，金黃色葡萄球菌 ATCC25923，銅綠假單胞菌 ATCC27853。細(xì)菌藥敏實(shí)驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散(K-B)法，結(jié)果按CLSl2010年版標(biāo)準(zhǔn)判定。藥敏紙片均購(gòu)自英國(guó)Oxiod公司。質(zhì)控菌的試驗(yàn)結(jié)果均在CLSI規(guī)定范圍內(nèi)。

1.3 細(xì)菌耐藥率 通過WHONET 5.3軟件進(jìn)行藥物敏感分析，統(tǒng)計(jì)4種革蘭陰性菌對(duì)ICU常用抗菌藥物的耐藥率變化情況。

1.4 抗菌藥物消耗量統(tǒng)計(jì) 通過本院信息中心計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，統(tǒng)計(jì)ICU 2008-2012年哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、米若環(huán)素使用強(qiáng)度年度使用量，以“g”為單位。依據(jù)世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心和《臨床用藥須知》(藥典，2010年版)確定限定日劑量(DDD)值;用藥頻度(DDDs=藥品年消耗量(g或mg)/DDD值;并計(jì)算每日每百?gòu)埓参幌目咕幬锏腄DDs，即 DDDs/(100 床·d)=(DDDs×100)/(ICU床位數(shù)×365)［4］，反映ICU住院人群暴露于抗菌藥物的廣度和強(qiáng)度。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，抗菌藥物用量和病原菌耐藥率的逐年變化規(guī)律及兩者的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物用量 2008-2012年ICU常用抗菌藥物使用量變化見表1、圖1。亞胺培南/西司他丁、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦使用量較高;5年內(nèi)米諾環(huán)素和美羅培南用量在2010年前逐年上升，之后則逐年下降;哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁和替考拉寧用量呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì);左氧氟沙星用量有下降趨勢(shì)，但不顯著;頭孢吡肟和莫西沙星的用量無明顯變化規(guī)律。

表1 2008－2012年ICU常用抗菌藥物使用量

圖1 2008-2012年ICU常用抗菌藥物使用量變化趨勢(shì)

2.2 病原菌耐藥率 5年內(nèi)4種革蘭陰性菌耐藥率的變化趨勢(shì)見表2。4種病原菌分離菌株數(shù)呈上升趨勢(shì)。

5年內(nèi)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、美羅培南和左氧氟沙星的耐藥率都較高(基本上大于80%)，2008年時(shí)對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率較高(60%)，后耐藥率在逐漸升高，2012年耐藥率為62.22%;其對(duì)亞胺培南/西司他丁、頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率呈上升趨勢(shì)(P＜0.05)，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟和米諾環(huán)素的耐藥率在2010年前逐年下降，之后則逐年上升。

銅綠假單胞菌的耐藥率整體比鮑曼不動(dòng)桿菌低，對(duì)左氧氟沙星耐藥率在逐年上升，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率在2010年前逐年下降，之后則逐年上升，對(duì)米諾環(huán)素耐藥率僅有2年數(shù)據(jù)，故不作分析，對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率均無規(guī)律性變化。

大腸埃希菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和亞胺培南/西司他丁的耐藥率較低，其中對(duì)前兩者的耐藥率小于30%，對(duì)亞胺培南/西司他丁耐藥率在10%以下，但2012年開始對(duì)亞胺培南/西司他丁耐藥;對(duì)頭孢吡肟、左氧氟沙星的耐藥率較高，分別在50%和65%以上;對(duì)幾種抗菌藥物的耐藥率均無規(guī)律性變化。

表2 2008－2012年ICU 4種革蘭陰性菌耐藥率變化

肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)(P＜0.05)，均由2008年的6%左右上升至45%左右，增長(zhǎng)速度較快;2011年開始出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，且耐藥率呈上升趨勢(shì)(P＜0.05)，從2011年的9.8%升至2012年的32.84%，增長(zhǎng)速度較快。

2.3 抗菌藥物使用量與病原菌耐藥率變化的關(guān)系 鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率和抗菌藥物用量相關(guān)性分別見表3和表4，相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥物用量關(guān)系

表4 肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物用量關(guān)系

從表3可以看出，耐頭孢哌酮/舒巴坦的鮑曼不動(dòng)桿菌與頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁和哌拉西林他唑巴坦用量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r值分別為0.907、0.908和0.809);鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南/西司他丁的耐藥率也和以上3種抗菌藥物呈相關(guān)性(r值分別為 0.820、0.910和0.888);左氧氟沙星用量與耐哌拉西林/他唑巴坦、耐頭孢吡肟的鮑曼不動(dòng)桿菌呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.975和-0.852);耐米諾環(huán)素的鮑曼不動(dòng)桿菌和頭孢吡肟用量亦呈負(fù)相關(guān)(r=-0.897)。

肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率與亞胺培南/西司他丁、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的用量有相關(guān)性(r分別為0.838、0.908和0.897)，耐哌拉西林/他唑巴坦(r分別為0.879、0.938和0.910)和耐頭孢吡肟的肺炎克雷伯菌(r分別為0.881、0.955和0.937)也都與以上3種抗菌藥物呈相關(guān)性。大腸埃希菌的耐藥率與抗菌藥物用量無相關(guān)性。銅綠假單孢菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率與頭孢吡肟用量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.817)，左氧氟沙星用量與耐頭孢吡肟的銅綠假單胞菌和耐哌拉西林/他唑巴坦的大腸埃希菌呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.834和-0.915)。

3 討論

本文研究結(jié)果表明:①5年內(nèi)病原菌分離的菌株數(shù)在不斷增加。亞胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌/酮舒巴坦的用量顯著性增加;左氧氟沙星用量有下降趨勢(shì)，但不顯著。②鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁的耐藥率與亞胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦的使用強(qiáng)度呈顯著正相關(guān)，耐頭孢哌酮/舒巴坦、耐哌拉西林/他唑巴坦和耐頭孢吡肟的肺炎克雷伯菌耐藥率與以上3種抗菌藥物的使用強(qiáng)度也呈正相關(guān)。③左氧氟沙星用量與耐哌拉西林/他唑巴坦、耐頭孢吡肟的鮑曼不動(dòng)桿菌呈負(fù)相關(guān)，與耐頭孢吡肟的銅綠假單胞菌和耐哌拉西林/他唑巴坦的大腸埃希菌也呈負(fù)相關(guān)。左氧氟沙星用量降低的趨勢(shì)對(duì)病原菌的耐藥率減少并無作用。

臺(tái)灣一項(xiàng)從1991-2003年的研究表明，耐頭孢他啶的大腸埃希菌和耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌與抗菌藥物用量有顯著正相關(guān)，且廣譜頭孢菌素類用量與耐頭孢他啶的肺炎克雷伯菌和耐碳青霉烯類的鮑曼不動(dòng)桿菌也呈正相關(guān)［7］。楊新云等［8］研究發(fā)現(xiàn)，頭孢吡肟用量與肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢吡肟、環(huán)丙沙星的耐藥率的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。段金菊等［9］發(fā)現(xiàn)，亞胺培南/西司他丁、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林鈉/他唑巴坦的用量與鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)各自的耐藥率之間存在正相關(guān)。

日本一項(xiàng)針對(duì)全國(guó)醫(yī)院的研究表明，哌拉西林/他唑巴坦和喹諾酮類用量分別與耐亞胺培南/西司他丁和耐美羅培南的銅綠假單胞菌呈正相關(guān)性［4］;另一項(xiàng)針對(duì)1999-2008年ICU銅綠假單胞菌耐藥率與抗菌藥物用量的研究發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌對(duì)美羅培南、氨基糖苷類(阿米卡星除外)、三代頭孢菌素類、喹諾酮類的耐藥率都隨這些抗菌藥物用量的增加而增加，哌拉西林他唑巴坦除外［10］。與本文銅綠假單孢菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與頭孢吡肟用量呈負(fù)相關(guān)的結(jié)果一致。

本文的研究結(jié)果證明某些抗菌藥物的應(yīng)用與幾種革蘭陰性菌耐藥率的相關(guān)性，可為臨床醫(yī)師在合理選用抗菌藥物時(shí)提供數(shù)據(jù)和理論依據(jù)，以降低抗菌藥物選擇壓力?？刹扇⊙h(huán)使用和恰當(dāng)停用高耐藥抗菌藥物等措施，降低耐藥菌株的分離率和耐藥水平。

［1］王飛，方強(qiáng)，蘇群.ICU菌血癥流行病學(xué)及抗菌藥物敏感性分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(15):2023-2026.

［2］朱任媛，張小江，楊啟文，等.衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2011年ICU來源細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012，28(12):905-909.

［3］Shorr AF.Review of studies of the impact on Gram-negative bacterial resistance on outcomes in the intensive care unit［J］.Crit Care Med，2009，37(4):1463-1469.

［4］Muraki Y，Kitamura M，Maeda Y，et al.Nationwide surveillance of antimicrobial consumption and resistance to Pseudomonas aeruginosa isolates at 203 Japanese hospitals in 2010［J］.Infection，2013，41(2):415-423.

［5］Pakyz A，Powell JP，Harpe SE，et al.Diversity of antimicrobial use and resistance in 42 hospitals in the United States［J］.Pharmacotherapy，2008，28(7):906-912.

［6］Bronzwaer SL，Cars O，Buchholz U，et al.The relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance in Europe［J］.Emerging Infectious Diseases，2002，8(3):278-282.

［7］Hsueh PR，Chen WH，Luh KT.Relationships between antimicrobial use and antimicrobial resistance in Gram-negative bacteria causing nosocomial infections from 1991-2003 at a university hospital in Taiwan［J］.Int J Antimicrob Agents，2005，26(6):463-472.

［8］楊新云，卓超，葉楓，等.呼吸病區(qū)抗菌藥物使用量與肺炎克雷伯菌耐藥的相關(guān)性分析［J］.醫(yī)院藥學(xué)，2011，28(8):512-514，518.

［9］段金菊，尹冬紅，何志強(qiáng)，等.不同統(tǒng)計(jì)方法對(duì)1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥物使用相關(guān)性研究［J］.中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2011，8(6):33-38.

［10］Vojtova V，Kolar M，Hricova K，et al.Antibiotic utilization and Pseudomonas aeruginosa resistance in intensive care units［J］.New Microbiol，2011，34(3):291-298.