王 萍，張建君，任榕娜

難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)是指腎上腺皮質(zhì)激素耐藥(steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS)、激素依賴(steroid-dependent nephrotic syndrome，SDNS)及頻繁復(fù)發(fā)(frequent relapse nephrotic syndrome，F(xiàn)RNS)的腎病綜合征，治療頗為棘手。2007年1月至2012年6月，我院采用環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)聯(lián)合激素治療了23例兒童難治性腎病綜合征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 接受CsA聯(lián)合激素治療的RNS患兒23例，其中男15例，女8例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科腎臟病學(xué)組制定的難治性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1]，年齡2.3～15歲，病程6～87個(gè)月。按臨床類(lèi)型分為3個(gè)組，其中SRNS組(足量激素治療8周仍不能完全緩解)12例，SDNS組(激素停用或減量后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，重復(fù)2次以上)5例，F(xiàn)RNS組(激素治療完全緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次)6例，排除繼發(fā)性腎病綜合征。20例在應(yīng)用CsA前行腎活檢，其中微小病變型腎病(minimal change nephropathy，MCN)11例，系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MSPGN)3 例，膜性腎小球腎炎(membranous glomerulonephritis，MGN)2例，局灶性節(jié)段性腎小球硬化(local segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)4 例。

1.2 治療方案 采用CsA聯(lián)合小劑量激素治療方案。CsA初始劑量4～6 mg/(kg·d)，分2次空腹口服。1周后監(jiān)測(cè)血藥濃度，維持谷濃度在100～200μg/L。誘導(dǎo)期用藥3～6個(gè)月，然后每2～4周減少用量的25%，用量減至1.0～2.5 mg/(kg·d)時(shí)維持治療6～24個(gè)月。同時(shí)給予潑尼松1.5 mg/(kg·d)早餐后頓服，8周后，根據(jù)病情減至最小量5～10 mg/d維持治療。同時(shí)行抗凝、控制血壓、保護(hù)胃黏膜、預(yù)防骨質(zhì)疏松等治療。患兒家屬均簽署治療知情同意書(shū)。

1.3 觀察指標(biāo) 用藥期間定期行血、尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血白蛋白、血脂、24 h尿蛋白定量檢查和CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)。同時(shí)觀察CsA的不良反應(yīng)。

1.4 療效判斷 完全緩解(CR):臨床癥狀消失，尿蛋白陰性，24 h尿蛋白＜0.2 g，腎功能正常;部分緩解(PR):臨床癥狀消失，尿蛋白+～++，24 h尿蛋白 ＜50 mg/kg;無(wú)效:臨床癥狀無(wú)改善，尿蛋白≥+++，24 h尿蛋白＞50 mg/kg，腎功能無(wú)變化或惡化;復(fù)發(fā):CR或PR患兒的蛋白尿水平升高50%，或再次出現(xiàn)腎病綜合征。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

CsA治療時(shí)間均＞6個(gè)月，平均(10.8±9.6)個(gè)月。CR 13 例(56.5%)，PR 7 例(30.4%)，無(wú)效3 例(13.1%)。

2.1 治療前后血及尿生化指標(biāo)比較 經(jīng)CsA治療，患兒的24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白及血膽固醇與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);肝、腎功能與治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 CsA聯(lián)合激素治療不同臨床類(lèi)型患兒的效果

不同臨床類(lèi)型CsA治療的CR率、PR率無(wú)明顯差異，但SRNS組達(dá)到完全緩解時(shí)間較SDNS、FRNS組長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 CsA聯(lián)合激素治療不同臨床類(lèi)型患兒的效果

2.3 CsA聯(lián)合激素治療不同病理類(lèi)型患兒的效果20例行腎活檢患兒中，不同病理類(lèi)型對(duì)CsA聯(lián)合激素治療的CR率、PR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 CsA聯(lián)合激素治療不同病理類(lèi)型患兒的效果［例(%)]

2.4 CsA聯(lián)合激素治療對(duì)血膽固醇的影響 以血膽固醇9.0 mmol/L為界，將23例患兒分為2組。經(jīng)經(jīng)治療后，2組血膽固醇與治療前相比，均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但2組CR率、PR率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表1 CsA治療前、后血及尿生化指標(biāo)比較(±s)

表1 CsA治療前、后血及尿生化指標(biāo)比較(±s)

注:CsA:環(huán)孢素A;ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酸;Cr:肌酐;BUN:血尿素氮;ALb:白蛋白;TC:總膽固醇;與治療前比較a P＜0.05

時(shí)間 24 h尿蛋白［mg/(kg·d)] ALT(U/L) Cr(mmol/L) BUN(mmol/L) ALb(g/L) TC(mmol/L)治療前 3.26 ±2.13 28.98 ±18.69 57.32 ±28.67 6.47 ±3.25 26.73 ±13.52 9.87 ±5.34治療后 0.78 ±1.39a 37.36 ±29.47 49.06 ±35.23 5.93 ±2.87 37.61 ±10.79a 5.27 ±3.69a

表4 CsA聯(lián)合激素治療對(duì)血膽固醇的效果

2.5 復(fù)發(fā)情況 緩解后的20例患兒中13例(65%)復(fù)發(fā)。9例為感染所致，抗感染治療后，7例CsA單獨(dú)加量，2例CsA和激素同時(shí)加量后均再次緩解;4例復(fù)發(fā)由CsA減量引起，CsA加量后2例再次緩解，2例無(wú)效換其他藥物治療。

2.6 不良反應(yīng) 血肌酐升高≥30%者5例(21.7%)，CsA適當(dāng)減量后［每次調(diào)整 0.5～1.0 mg/(kg·d)] 降至正常;肝功能異常8例(34.8%)，經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常;CsA用藥過(guò)程中新發(fā)高血壓4例(17.4%)，經(jīng)降壓治療后降至正常;多毛13例(56.5%)，齒齦增生3例(13.0%)，CsA減量或停藥后癥狀減輕。以上不良反應(yīng)均未影響CsA的繼續(xù)使用。

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道［2]，CsA聯(lián)合皮質(zhì)激素治療可顯著提高SRNS患兒的緩解率，改善SDNS和FRNS患兒對(duì)激素的依賴性，減少激素的用量，減少?gòu)?fù)發(fā)。本研究結(jié)果也顯示，加用CsA治療后，患兒24 h尿蛋白定量及血膽固醇較單用激素治療明顯降低，血漿白蛋白顯著升高。研究還顯示，CsA對(duì)不同臨床類(lèi)型的治療有效率無(wú)明顯差異，但SRNS組較SDNS、FRNS組達(dá)到完全緩解所用時(shí)間長(zhǎng)，這可能是因?yàn)镃sA治療RNS的療效與患兒既往對(duì)腎上腺糖皮質(zhì)激素的敏感性有關(guān)［3]。

Sabry等［4]認(rèn)為，CsA治療RNS的療效與腎活檢病理類(lèi)型密切相關(guān)，MCN和MSPGN緩解率最高，MGN次之，F(xiàn)SGS最低。本研究中，CsA治療不同病理類(lèi)型的有效率無(wú)明顯差異，這可能與病例數(shù)少有關(guān)，但同時(shí)也提示對(duì)單用激素治療效果不好的MGN和FSGS患兒，加用CsA能增加臨床緩解率，減低尿蛋白。

Ingulli等［5]認(rèn)為CsA具有高度親脂性，易與血漿膽固醇結(jié)合，降低高血脂患兒的治療活性和毒性，建議當(dāng)膽固醇相當(dāng)高且對(duì)CsA反應(yīng)不佳時(shí)，為達(dá)到腎病緩解，可增加CsA用量到10～12 mg/(kg·d)。本研究中，在相同的血藥濃度下，CsA對(duì)膽固醇＞9.0 mmol/L患兒的緩解率與膽固醇≤9.0 mmol/L的緩解率無(wú)顯著差異。提示在CsA的治療中雖需要個(gè)體化用藥，但維持有效的血藥濃度即可，不宜長(zhǎng)時(shí)間大量使用，以免增加CsA的毒性作用。

本研究中治療緩解后的20例患兒中13例(65%)復(fù)發(fā)，主要由感染和CsA減量所致，經(jīng)抗感染治療和CsA加量后11例(84.6%)再次緩解，2例(15.4%)對(duì)再次使用CsA呈現(xiàn)抵抗。提示治療過(guò)程中除應(yīng)積極預(yù)防感染外，還應(yīng)注意當(dāng)CsA誘導(dǎo)緩解結(jié)束后應(yīng)緩慢減量，建議當(dāng)用量減至最小量1.0～2.5 mg/(kg·d)時(shí)維持治療6～24個(gè)月。

本研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。治療過(guò)程中血肌酐升高≥30%者5例(21.7%)，經(jīng)CsA適當(dāng)減量后均降至正常，提示CsA 4～6 mg/(kg·d)，連續(xù)用藥3～6個(gè)月后逐漸減量是相對(duì)安全的。但因本研究未重復(fù)腎活檢，所以無(wú)法從病理上確定有無(wú)CsA所致的腎毒性發(fā)生。

綜上所述，CsA治療兒童難治性腎病安全、有效。但由于本研究病例較少，觀察、隨訪時(shí)間短，研究對(duì)象也未進(jìn)行基因檢測(cè)和重復(fù)腎活檢，所以得出了初步結(jié)論，進(jìn)一步確證還有賴于多中心、大樣本的臨床資料分析研究。

［1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類(lèi)、診斷及治療［J] .中華兒科雜志，2001，39(12):746-749.

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