蔣 輝，李 鈳，陽 皓，樂 曦，周青梅，劉紅娟，黃漢忠，鄒菁華（.重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院，重慶萬州 0000 ；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 0000 ；.重慶市九龍坡區(qū)第一人民醫(yī)院 00050 ；.重慶三峽中心醫(yī)院，重慶萬州 0000）

脂肪組織可分泌多種脂肪細(xì)胞因子，其中脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素均參與了代謝調(diào)控，并與肥胖、胰島素抵抗（IR）和2型糖尿?。═2DM）的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［1－5］。磷脂?；嫉鞍拙厶牵?（GPC－4）也是一種脂肪細(xì)胞因子，屬于磷脂酰肌醇錨定的硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成員之一，主要由白色脂肪組織分泌。Gesta等［6］發(fā)現(xiàn)GPC－4在內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織中的表達(dá)水平存在差異，而且白色脂肪組織中GPC－4表達(dá)水平與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）存在一定程度的相關(guān)性［6］。另有研究證實(shí)外周血GPC－4水平不僅與IR有關(guān)，而且GPC－4通過與胰島素受體結(jié)合而增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［7－8］。然而，GPC－4在IR、T2DM發(fā)生和發(fā)展中的具體作用機(jī)制尚未明確。為此，本研究分析了胰島素強(qiáng)化治療對初診T2DM患者血漿GPC－4水平及胰島素敏感性的影響，旨在探討GPC－4與T2DM及胰島素敏感性之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇T2DM初診患者38例納入T2DM組，男18例、女20例，平均年齡（52.9±8.87）歲，均符合世界衛(wèi)生組織1999年頒布的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～75歲；BMI 20～40kg／m2；空腹血糖水平高于11.0 mmol／L。除外存在酮癥酸中毒、感染等合并癥的患者。體檢健康者40例納入正常糖耐量（NGT）組，男18例、女22例，平均年齡（50.4±9.14）歲。性別構(gòu)成、年齡分布等一般資料組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法與評價(jià)指標(biāo) 給予T2DM組患者賴脯胰島素聯(lián)合甘精胰島素強(qiáng)化治療。全天初始胰島素劑量＝（0.4～0.6）U×體質(zhì)量；甘精胰島素初始劑量為總量的30%，睡前皮下注射；賴脯胰島素初始劑量為總量的70%，三餐前皮下注射，每次注射劑量相同。血糖控制達(dá)標(biāo)后繼續(xù)維持胰島素治療4周?；颊哂谥委熐凹爸委熀?、體檢者于體檢當(dāng)日采集空腹靜脈血，常規(guī)方法分離血漿標(biāo)本后檢測糖化血紅蛋白A1（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、游離脂肪酸（FFA）、GPC－4水平。隨后進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)，檢測2h血糖（2hPBG）和胰島素（PIns）水平。血漿GPC－4檢測采用酶聯(lián)免疫法，葡萄糖檢測采用氧化酶法，胰島素檢測采用放射免疫法，F(xiàn)FA檢測采用酶法，HbA1c檢測采用高效液相法。計(jì)算IR指數(shù)（HOMA－IR）及胰島素分泌指數(shù)（HOMA－IS）；HOMAIR＝（FBG×FINS）／22.5，HOMA－IS＝（20×FINS）／（FBG－3.5）。其他評價(jià)指標(biāo)包括身高、體質(zhì)量、血壓、腰圍、臀圍、BMI和WHR。

1.2.2 胰島素敏感性評價(jià) 胰島素敏感性評價(jià)采用高胰島。素－正葡萄糖鉗夾術(shù)。胰島素鉗夾術(shù)于空腹12h后進(jìn)行。鉗夾開始后輸注胰島素（1mU·kg－1·min－1），每隔10min根據(jù)血糖水平調(diào)整葡萄糖輸注量，使血糖水平維持4.5～5.5 mmol／L，并在80、100、120min采集靜脈血檢測各項(xiàng)指標(biāo)。以葡萄糖代謝率（M值）及胰島素敏感指數(shù)（M／I）評價(jià)胰島素敏感性。M／I＝M 值／胰島素水平（I）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)表示，并在統(tǒng)計(jì)分析前進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換。T2DM組治療前后計(jì)量資料比較采用配對t檢驗(yàn)，T2DM組與NGT組計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用線性相關(guān)分析，回歸分析采用多元回歸分析。P＜0.05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或分析參數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 T2DM組治療前各指標(biāo)水平與NGT組比較 T2DM組治療前FFA、HbA1c、FBG、2hPBG以及 HOMA－IR水平高于NGT組，GPC－4、FINS、PIns和 HOMA－IS水平低于 NGT 組（P＜0.05），見表1。

表1 T2DM組治療前各指標(biāo)水平與NGT組比較［或中位數(shù)（低值～高值）］

表1 T2DM組治療前各指標(biāo)水平與NGT組比較［或中位數(shù)（低值～高值）］

注：與NGT組比較，＊P＜0.05。

組別 n BMI（kg／m2） WHR FFA（μmol／L） FBG（mmol／L） 2hPBG（mmol／L） FIns（mU／L）T2DM 組 38 24 .34±2.89 0.88±0.06 0.83±0.35＊ 13.87±3.84＊ 20.96±7.94＊ 6.69（2.68～11.37）＊NGT 組 40 23 .76±3.04 0.86±0.05 0.60±0.21 5.23±0.68 6.08±1.08 7.03（5.23～9.55）

續(xù)表1 T2DM組治療前各指標(biāo)水平與NGT組比較［或中位數(shù)（低值～高值）］

續(xù)表1 T2DM組治療前各指標(biāo)水平與NGT組比較［或中位數(shù)（低值～高值）］

注：與NGT組比較，＊P＜0.05。

組別 n PIns（mU／L） HbA1c（%） HOMA－IR HOMA－IS GPC－4（μg／L）T2DM 組 38 16 .25（5.12～48.5）＊ 12.70±2.35＊ 4.45±2.38＊ 14.18（10.7～29.5）＊ 5.27±1.97＊NGT組 40 35 .90（16.8～55.2） 5.68±0.53 1.82±0.97 88.30（51.9～142.7）7.33±2.36

表2 T2DM組胰島素強(qiáng)化治療前后各指標(biāo)比較［或中位數(shù)（低值～高值）］

表2 T2DM組胰島素強(qiáng)化治療前后各指標(biāo)比較［或中位數(shù)（低值～高值）］

注：與治療前比較，＊P＜0.05。

觀察指標(biāo) 治療前 治療后BMI（kg／m2） 24.34±2.89 26.28±3.79＊WHR 0.88±0.06 0.91±0.07 FFA（μmol／L） 0.83±0.35 0.71±0.26＊FBG（mmol／L） 13.87±3.84 5.73±1.22＊2hPBG（mmol／L） 20.96±7.94 11.29±4.06＊FINS（mU／L） 6.69（2.68～11.37） 8.41（4.12～19.35）＊PIns（mU／L） 16.25（5.12～48.5） 48.29（12.37～118.51）＊HbA1c（%） 12.70±2.35 10.10±1.97＊HOMA－IR 4.45±2.38 2.35±1.16＊HOMA－IS 14.18（10.7～29.5） 78.42（20.70～138.39）＊GPC－4（μg／L） 5.27±1.97 6.42±2.21＊M值（mg·kg－1·min－1） 2.87±0.39 5.22±0.54＊M／I（mg·kg－1·min－1·mU·L－1） 0.18±0.04 0.45±0.07＊

2.2 T2DM組治療前后各指標(biāo)比較 T2DM組經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療后，F(xiàn)FA、HbA1c、FBG、2hPBG和 HOMA－IR水平明顯降低，F(xiàn)INS、PIns、BMI、HOMA－IS、M 值、M／I、GPC－4水平明顯升高（P＜0.05），見表2。

2.3 GPC－4與其他指標(biāo)相關(guān)性分析 在 NGT組，GPC－4與BMI呈正相關(guān)；在T2DM組，GPC－4與BMI、M值呈正相關(guān)。以 GPC－4為因變量，以BMI、WHR、FFA、HOMA－IR、HOMAIS、M值等為自變量，多元回歸分析結(jié)果顯示，WHR、BMI和HOMA－IR是影響空腹GPC－4水平獨(dú)立相關(guān)因素，β值分別為0.871、0.736、0.341（P＜0.05）。胰島素強(qiáng)化治療后，T2DM患者血漿GPC－4水平升高程度與M值升高程度呈正相關(guān)（r＝0.754，P＜0.05）。

3 討 論

GPC－4編碼基因位于染色體Xq26.1區(qū)，包括9個(gè)外顯子編碼，共編碼556個(gè)氨基酸。外周血GPC－4水平在腹型肥胖的超重人群中表達(dá)水平最高，而腹型肥胖的肥胖人群GPC－4水平與體質(zhì)量正常者相同，均呈鐘形分布。Mitchell［9］認(rèn)為GPC－4水平與小鼠胰島素敏感性密切相關(guān)。一項(xiàng)針對非糖尿病人群的研究顯示，GPC－4、HOMA－IR、FIns、葡萄糖輸注率等均與IR存在一定程度的相關(guān)性，而且外周血GPC－4水平隨著HbA1c水平升高而升高［7］。本研究結(jié)果顯示，T2DM患者血漿GPC－4水平較糖耐量正常者明顯降低（P＜0.05）；相關(guān)分析結(jié)果顯示，糖耐量正常者血漿GPC－4水平與BMI呈正相關(guān)，而T2DM患者血漿GPC－4水平則與BMI、M值呈正相關(guān)；進(jìn)一步的多元回歸分析結(jié)果顯示，T2DM患者 WHR、BMI、HOMAIR是影響血漿GPC－4水平的獨(dú)立相關(guān)因素。上述結(jié)果提示GPC－4可能與T2DM的發(fā)生、發(fā)生以及胰島素敏感性存在一定的關(guān)系。

T2DM患者胰島素敏感性降低的原因之一是持續(xù)高血糖狀態(tài)增加了HbA1c的水平，導(dǎo)致組織內(nèi)己糖胺和細(xì)胞內(nèi)二酰甘油書評升高，阻斷胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致IR的發(fā)生。胰島素強(qiáng)化治療不僅能迅速、有效地降低T2DM患者血糖水平，解除高血糖對胰島β細(xì)胞的毒性作用，還可以明顯改善高血糖誘導(dǎo)的IR，提高患者的胰島素敏感性［10－11］。為進(jìn)一步探討GPC－4在T2DM發(fā)生、發(fā)展中作用機(jī)制，本研究對T2DM初診患者給予胰島素強(qiáng)化治療4周，高胰島素－正葡萄糖鉗夾術(shù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療后患者葡萄糖輸注率明顯增加，M及M／I值也得到了明顯改善，提示外周組織對葡萄糖的攝取量增加，胰島素敏感性改善，IR程度有所減輕。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)T2DM患者經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療后，血漿GPC－4水平顯著升高。尤需注意的是，T2DM患者治療后血漿GPC－4水平升高幅度與M值的升高幅度呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)T2DM患者血漿GPC－4水平與胰島素敏感性具有一定的相關(guān)系，GPC－4水平升高可能有助于改善T2DM患者的胰島素敏感性。由此可見，GPC－4可能是反映T2DM患者胰島素敏感性的重要指標(biāo)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示T2DM患者血漿GPC－4水平顯著降低，胰島素強(qiáng)化治療不僅可升高患者血漿GPC－4水平，而且有助于改善患者的胰島素敏感性?？梢酝茰yGPC－4可能是與胰島素敏感性有關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，但其確切作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。

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