□ 李香菊

病理解讀：肺癌
——小世界大乾坤系列之（十四）

□ 李香菊

肺癌無(wú)論在全球還是中國(guó)，其發(fā)病率和死亡率均居首位。2014年2月3日，世界衛(wèi)生組織下屬的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)表的《2014年世界癌癥報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示：2012年新增肺癌患者約180萬(wàn)，并有159萬(wàn)人因肺癌死亡，其中中國(guó)病例約占1/3以上。本期我們就來(lái)了解一下肺癌的病理特征及靶向治療相關(guān)的分子標(biāo)記，并就肺癌及癌前病變的篩查方法作一簡(jiǎn)單介紹。

肺表面被覆漿膜，肺組織分為實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分，實(shí)質(zhì)是指肺內(nèi)支氣管的各級(jí)分支及其終端的大量肺泡，間質(zhì)指結(jié)締組織及血管、淋巴管和神經(jīng)等。人的支氣管（第1級(jí)）至肺泡約有24級(jí)分支，分為導(dǎo)氣部和呼吸部。從葉支氣管至終末細(xì)支氣管為肺內(nèi)的導(dǎo)氣部：支氣管經(jīng)肺門(mén)入肺，分為葉支氣管（第2級(jí)），右肺3支，左肺2支。葉支氣管分為段支氣管（第3級(jí)～4級(jí)），左、右肺各10支。段支氣管反復(fù)分支為小支氣管（第5級(jí)～10級(jí)），繼而再分支為細(xì)支氣管（第11級(jí)～13級(jí)），細(xì)支氣管(內(nèi)徑約1mm )又分支為終末細(xì)支氣管（第14級(jí)～16級(jí)）。其中葉支氣管至小支氣管被覆上皮均為假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮，細(xì)支氣管上皮由假?gòu)?fù)層纖毛柱狀漸變?yōu)閱螌永w毛柱狀。肺的呼吸部（圖1）是終末細(xì)支氣管以下的分支，包括呼吸細(xì)支氣管（第17級(jí)～19級(jí)）、肺泡管（第20級(jí)～22級(jí)）、肺泡囊（第23級(jí)）和肺泡（第24級(jí)）。呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)徑約0.5mm，上皮為單層立方上皮，在肺泡開(kāi)口處，單層立方上皮移行為肺泡的單層扁平上皮，由Ⅰ型肺泡細(xì)胞和Ⅱ型肺泡細(xì)胞構(gòu)成。每個(gè)細(xì)支氣管連同它的分支至肺泡，組成一個(gè)肺小葉，肺小葉是肺的結(jié)構(gòu)單位。

肺癌按腫瘤發(fā)生的部位可分為以下3型：①中央型肺癌：腫瘤發(fā)生在段以上的支氣管，即發(fā)生在葉支氣管及段支氣管。②周?chē)头伟耗[瘤發(fā)生在段以下支氣管。③彌漫型肺癌：發(fā)生在細(xì)支氣管或肺泡，彌漫分布于兩肺。

圖1 肺呼吸部結(jié)構(gòu)圖

根據(jù)組織學(xué)類(lèi)型肺癌可分為：①腺癌：起源于段以下支氣管，多為周?chē)头伟?。近年?lái)，腺癌發(fā)病率上升，目前已成為最常見(jiàn)的原發(fā)性肺惡性腫瘤，約占肺癌的50%。肺腺癌分為貼壁結(jié)構(gòu)為主型（圖2）、腺泡狀為主型、乳頭狀為主型、微乳頭狀為主型和實(shí)性伴黏液分泌型等亞型。另外還有浸潤(rùn)性黏液性腺癌（圖3）、膠樣型腺癌、胎兒型腺癌及腸型腺癌等變異型。有報(bào)道約80%的肺腺癌由多種組織學(xué)亞型混合組成，此種情況按主要的組織學(xué)亞型命名，但其他亞型成分如超過(guò)5%也要在報(bào)告中注明。②鱗狀細(xì)胞癌：簡(jiǎn)稱(chēng)鱗癌，多為中心型肺癌，近年來(lái)隨著肺腺癌的發(fā)病率上升，在肺癌中所占比例有所下降。根據(jù)分化程度分為高分化鱗癌（圖4）、中分化鱗癌和低分化鱗癌，前者癌細(xì)胞呈多角形，核居中，呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)深染，胞漿豐富，有明顯的角化和細(xì)胞間橋，核分裂像不多；后者癌細(xì)胞較小，核漿比例高，無(wú)角化及細(xì)胞間橋，核分裂像多見(jiàn)。中分化鱗癌介于二者之間。③腺鱗癌：由以上兩種成分組成，且每種成分至少占10%以上。④小細(xì)胞癌：為肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一種，約占肺癌的20%，大多為中心型，包括燕麥細(xì)胞型（圖5）、中間細(xì)胞型和復(fù)合燕麥細(xì)胞型。當(dāng)小細(xì)胞癌與其他非小細(xì)胞癌成分共同存在時(shí)稱(chēng)為復(fù)合性小細(xì)胞癌（圖6）。⑤大細(xì)胞癌：發(fā)病率較低，多表現(xiàn)為周?chē)途薮竽[塊，常伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。分化程度低，細(xì)胞大，多形性明顯（圖7），預(yù)后差。 其他類(lèi)型還有類(lèi)癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、腺泡細(xì)胞癌等，較為少見(jiàn)。

圖2 肺腺癌（貼壁結(jié)構(gòu)為主型）

圖3 肺腺癌變異型：黏液腺癌

圖4 肺高分化鱗癌

圖5 肺小細(xì)胞癌

圖6 肺復(fù)合性小細(xì)胞癌（小細(xì)胞癌+腺癌）

圖7 肺大細(xì)胞癌

肺癌的臨床表現(xiàn)、治療、預(yù)后與肺癌的組織學(xué)類(lèi)型密切相關(guān)。腺癌發(fā)生人群中女性多于男性，與吸煙關(guān)系不大，一般早期癥狀不明顯，易發(fā)生局部浸潤(rùn)和血行轉(zhuǎn)移。鱗癌則男性多于女性，認(rèn)為與長(zhǎng)期大量吸煙有關(guān)，生長(zhǎng)較為緩慢，但放化療敏感性不高。腺癌和鱗癌確診后，采用以手術(shù)治療為主的多種方式結(jié)合的綜合治療。小細(xì)胞癌為高度惡性，早期即發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，對(duì)放化療敏感，但預(yù)后差。目前關(guān)于非小細(xì)胞癌的靶向治療取得了很大成效，主要應(yīng)用于肺腺癌中，而在鱗癌中應(yīng)用還存在爭(zhēng)議。部分肺腺癌存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、KRAS、EMIA-ALK突變，伴有EGFR、EMIA-ALK突變的患者可以接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類(lèi)藥物如吉非替尼的靶向治療，從而顯著改善患者的預(yù)后；而KRAS突變則意味著患者出現(xiàn)TKI拮抗，這類(lèi)患者目前還不能從TKI治療中獲益。有研究證實(shí)肺腺癌中特殊的組織學(xué)成分與某些分子改變有相關(guān)性：有報(bào)道EGFR突變最常見(jiàn)貼壁為主型、乳頭為主型和微乳頭為主型腺癌，并常伴有TTF-1的高表達(dá)；而EMIA-ALK融合突變見(jiàn)于多種組織學(xué)類(lèi)型，如腺泡樣、乳頭狀等亞型，可有篩網(wǎng)狀、黏液分泌型或印戒細(xì)胞學(xué)特征。KRAS突變則常見(jiàn)于伴有細(xì)胞內(nèi)、外黏液產(chǎn)生的腺癌，這類(lèi)腺癌由分泌黏液的柱狀或立方細(xì)胞組成，伴有顯著的細(xì)胞內(nèi)、外黏液蓄積，常不表達(dá)TTF-1。大約40%的肺腺癌的分子遺傳學(xué)改變?nèi)圆磺宄@部分患者暫時(shí)不能從靶向治療中受益。

肺癌的癌前病變主要有3種，分別對(duì)應(yīng)于鱗癌、腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的癌前病變。具體如下：一種是鱗狀上皮的不典型增生及原位癌，可分為輕度、中度和重度不典型增生，分別指異常上皮累及鱗狀上皮全層的下1/3、2/3和2/3以上幾乎累及全層，異常上皮細(xì)胞核的異型性、染色質(zhì)增粗、極性消失程度逐級(jí)加重；另一種是非典型腺瘤樣增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。AAH是目前比較明確的肺腺癌癌前病變，在肺癌外科切除標(biāo)本中，AAH占到2.4%～5.7%；病變結(jié)節(jié)往往邊界不清，直徑通常<0.5 cm；隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，體積較小的AAH病變逐漸被發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃樣改變；鏡下表現(xiàn)為肺泡結(jié)構(gòu)完好，肺泡上皮增生呈一致的立方形或矮柱狀，有輕度非典型性，核仁缺乏或模糊；無(wú)間質(zhì)性炎癥和纖維化改變。AIS是指病變直徑不超過(guò)3cm，腫瘤細(xì)胞完全沿肺泡壁生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)、血管及胸膜浸潤(rùn)的腫瘤，相當(dāng)于原分類(lèi)中不超過(guò)3cm的細(xì)支氣管肺泡癌（這一診斷術(shù)語(yǔ)在2011年國(guó)際肺腺癌多學(xué)科分類(lèi)中被摒棄）；AIS影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié)，偶為實(shí)性結(jié)節(jié)；生長(zhǎng)緩慢，完全切除后5年生存率可達(dá)100%。最后一種是彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生（DIPNECH），該病變逐漸被證明是一種少見(jiàn)的與肺類(lèi)癌和不典型類(lèi)癌有關(guān)的癌前病理改變；DIPNECH主要位于支氣管壁內(nèi)或周?chē)?，體積<0.5 cm；主要表現(xiàn)為散在瘤樣增生的細(xì)胞結(jié)節(jié)或島狀細(xì)胞團(tuán)，細(xì)胞大小一致、核深染、核仁不明顯、染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂像罕見(jiàn)且無(wú)壞死。

那么如何早期發(fā)現(xiàn)肺癌及其癌前病變呢？主要靠肺癌或癌前病變的篩查，目前篩查方法主要由胸片、低劑量螺旋CT、痰細(xì)胞學(xué)檢查、纖維支氣管鏡檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等多種方式。常規(guī)體檢篩查時(shí)最常用的是前兩種方式，這兩種方法檢查顯示有肺部占位或肺部陰影，再行纖維支氣管鏡檢查或影像學(xué)引導(dǎo)下穿刺取得組織和（或）細(xì)胞病理學(xué)標(biāo)本，或行痰細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行確定性診斷。綜上所述，肺癌發(fā)病率和死亡率高，因此我們應(yīng)該加強(qiáng)保健意識(shí)，規(guī)律體檢，以期發(fā)現(xiàn)早期肺癌或癌前病變，體檢發(fā)現(xiàn)異常后應(yīng)盡快就診，盡早通過(guò)醫(yī)師推薦的檢查方式獲取病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)行確定性診斷。目前臨床中肺癌患者及家屬對(duì)肺癌的病理類(lèi)型以及分子病理檢測(cè)的必要性存有疑惑，希望通過(guò)上面的介紹能夠?qū)ζ溆兴鶐椭?/p>