李劍萍，關(guān)玉娟，洪文昕，范浰嬰，潘能浪，楊可立

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，丙型肝炎呈全球性流行趨勢(shì)，估計(jì)約1.7億人感染了HCV，慢性丙型肝炎患者約有4000萬(wàn)[1]，其中20%～30%患者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌，對(duì)人類健康的危害極大。近年來(lái)，聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）和利巴韋林（RBV）被認(rèn)為是治療慢性丙型肝炎最有效的藥物，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療[2]。本文對(duì)我院近六年收治的331例慢性丙型肝炎患者的抗病毒療效及其影響因素進(jìn)行了臨床分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2005年6月至2011年6月我院診治的慢性丙型肝炎患者287例 [男性161例，女性126例；平均年齡為（38.7±13.9）歲]，慢性丙型肝炎合并脂肪肝30例[男性19例，女性11例；平均年齡為（45.1±11.5）歲]，代償期丙型肝炎肝硬化14例[男性9例，女性5例；平均年齡為（38.7±13.8）歲]。診斷符合2004年發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》[2]。所有患者均符合下列入選條件：血清HCV RNA≧1000 IU/ml，ALT正常或異常。排除妊娠或哺乳期婦女、失代償期肝硬化、合并HBV和HIV感染、自身免疫性肝病、精神性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病和有酗酒史等。

1.2 治療方法 給予PEG-IFN alpha-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司）180μg或135μg皮下注射，1次/w。當(dāng)外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.75×109/L且大于或等于0.50×109/L時(shí)，將干擾素劑量由180μg/w調(diào)至135μg/w或自135μg/w調(diào)至90μg/w；當(dāng)外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.50×109/L時(shí)，暫停1～2次干擾素注射，同時(shí)使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（瑞血新，北京四環(huán)生物制藥），待中性粒細(xì)胞數(shù)回升至0.75×109/L時(shí)再恢復(fù)原干擾素用量。給予利巴韋林膠囊（浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司）900～1200 mg/d，口服。療程48～72 w（對(duì)患者在24 w血清HCV RNA未轉(zhuǎn)陰者，則延長(zhǎng)療程至72 w），隨訪24 w。

1.3 檢測(cè)方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清抗-HCV（廣州中山生物工程公司）；采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法測(cè)定HCV RNA（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司試劑盒）；采用丙型肝炎病毒分型特異性引物及熒光探針和一步法聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合Taqman技術(shù)對(duì)丙型肝炎病毒進(jìn)行1型和非1型分型檢測(cè)（上海之江生物科技股份有限公司）；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能（日本OLYMPUS AU 2700）。

1.4 療效判定 生物化學(xué)應(yīng)答：血清ALT水平低于1倍正常值（40 U/mL)上限；病毒學(xué)應(yīng)答包括：①快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）：在治療4周時(shí)HCV RNA定量小于最低檢測(cè)限（HCV RNA<1×103IU/ml）；②早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）：在治療12周時(shí)HCV RNA定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限（HCV RNA<1×103IU/ml），或定量檢測(cè)降低2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上；③治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）：即治療結(jié)束時(shí)定量檢測(cè)HCV RNA小于最低檢測(cè)限（HCV RNA<1×103IU/ml）；④持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）：在治療結(jié)束隨訪24周時(shí)，HCV RNA定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限（HCV RNA<1×103IU/ml）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在本組患者中，有輸血史者 132例，有手術(shù)史者17例，有輸血史并有手術(shù)史者30例，有吸毒者史者27例，不潔拔牙史及紋身史者各5例，冶游史2例及血液透析病史2例，無(wú)明顯誘因者111例。在331例中有310例完成48周療程，18例患者因24周HCV RNA未轉(zhuǎn)陰，延長(zhǎng)療程至72周。所有患者均完成停藥后24周隨訪。

2.2 療效情況 本組資料表明，在331例CHC患者中，獲得 RVR、EVR和SVR分別為 65%（215/331）、94.9%（314/331）和84.9%（281/331）；獲得 SVR與性別構(gòu)成、治療前ALT水平及基因分型無(wú)明顯相關(guān)，與患者年齡、感染HCV病程、治療前HCV RNA水平及RVR和EVR密切相關(guān)。2.3基因分型情況 在331例中有176例行基因分型，其中基因1型為108例（61.4%），非基因1型為68例（38.6%）?；?型與非基因1型感染患者基線資料比較，兩組僅性別比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但年齡、ALT、AST和HCV RNA定量比較無(wú)顯著性差異（P>0.05，表1）。

表1 176例慢性丙型肝炎患者基線特征

2.4 不同HCV基因型感染患者病毒學(xué)應(yīng)答率的比較 基因1型與非基因1型組比較，非基因1型感染患者RVR顯著高于基因1型者（P<0.05），但兩組EVR、ETVR及SVR比較均無(wú)明顯差異（P>0.05，表2）。

表2 不同HCV基因型感染者病毒學(xué)應(yīng)答率（%）的比較

2.5 病毒載量與療效的關(guān)系 依據(jù)HCV RNA基線水平，將患者分為低病毒載量組（≤4×105IU/ml）和高病毒載量組（>4×105IU/ml），比較慢性丙型肝炎患者基線不同HCV RNA水平與療效的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低病毒載量組患者RVR、ETVR和SVR均顯著高于高病毒載量組（P<0.05），而兩組EVR及生化學(xué)應(yīng)答率均無(wú)明顯差異（P>0.05，表3）。

表3 不同病毒載量組患者療效（%）比較

2.6 治療前不同ALT水平患者病毒學(xué)應(yīng)答率的比較 將ALT水平分為高水平（>80 u/L）和低水平（≤80 u/L）兩組，結(jié)果顯示，治療前ALT水平的高低與長(zhǎng)效干擾素抗病毒的療效無(wú)相關(guān)性（P>0.05，表4）。

表4 治療前不同ALT水平患者病毒學(xué)應(yīng)答率（%）的比較

2.7 RVR、EVR與SVR的關(guān)系 將患者分為RVR和非RVR組，結(jié)果顯示RVR組SVR明顯高于非RVR組（x2=28.099，P=0.000）；EVR組SVR明顯高于非 EVR組（x2=63.194，P=0.000，表5）。

表5 早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)SVR（%）的影響

2.8 SVR與非SVR組患者基線資料的比較 結(jié)果顯示，兩組在性別構(gòu)成、治療前ALT水平方面無(wú)明顯差異（P>0.05），獲得SVR的患者年齡顯著低于非SVR者（表6）。2.9慢性丙型肝炎合并疾病對(duì)療效的影響 在30例合并脂肪肝的患者中，有22例患者獲得SVR（73.3%）；在14例代償期丙型肝炎肝硬化患者中，有11例患者獲得SVR（78.5%）。兩組患者SVR均低于本組總體患者SVR的84.9%，但因病例數(shù)少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

表6 獲得SVR與未獲得SVR患者基線資料（±s，或例）的比較

表6 獲得SVR與未獲得SVR患者基線資料（±s，或例）的比較

?

3 討論

目前公認(rèn)治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)方案為PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療24周或48周，治療時(shí)間取決于HCV基因型及治療反應(yīng)。在本研究中，331例CHC患者全部使用PEG-IFN-α-2a聯(lián)合利巴韋林方案。結(jié)果顯示，RVR、EVR和SVR分別為65%、94.9%和84.9%。

本研究對(duì)176例患者行基因分型檢測(cè)，結(jié)果基因1型108例（61.4%），非基因1型68例（38.6%）。兩組SVR分別為79.4%和88.0%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本組資料提示本組HCV基因分型仍是以基因1型為主，與國(guó)內(nèi)李志勤等報(bào)道一致[3]，但基因1組和非基因1組患者SVR無(wú)顯著差異，提示基因型不是預(yù)測(cè)抗病毒療效的唯一因素，這與南月敏等報(bào)道一致[4]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道HCV基因1型或4型感染者療效降低[5，6]。國(guó)外McHutchison JG et al[7]報(bào)道對(duì)基因1型CHC患者使用PEG IFN-α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，SVR僅達(dá)40.9%，明顯低于本組基因1型CHC的SVR，顯示PEG IFN聯(lián)合利巴韋林對(duì)于中國(guó)基因1型丙型肝炎療效更好，考慮可能與亞洲人尤其是中國(guó)人群IL28B rs12979860等位基因CC的比例較大有關(guān)[8]，而該基因型是發(fā)生SVR的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[9～13]。

最新的丙型肝炎防治指南[2]指出，只要HCV RNA陽(yáng)性，即使ALT正常的患者也應(yīng)給予積極的抗病毒治療。在本研究中，治療前丙型肝炎患者ALT活性與治療后患者RVR、EVR及SVR的發(fā)生率均無(wú)直接相關(guān)性，與既往報(bào)道一致[14]。HCV RNA在血清中的水平是預(yù)測(cè)干擾素療效的重要因素之一?；颊叩牟《矩?fù)荷量越低，對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率越高。本組治療4周時(shí)RVR和治療結(jié)束時(shí)ETVR及SVR結(jié)果顯示，低病毒載量組明顯高于高病毒載量組（P值均小于0.05），與國(guó)內(nèi)朱義玲報(bào)道HCV低水平組的療效優(yōu)于高水平組一致[15]，但兩組EVR卻無(wú)明顯差異（P值大于0.05），表明RVR比EVR能更好地預(yù)測(cè)SVR。

快速、早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)SVR有重要的價(jià)值[16，17]。本研究結(jié)果表明，RVR組SVR明顯高于非RVR組，EVR組SVR明顯高于非EVR組，兩組比較均有顯著差異（P<0.05），提示HCV RNA水平是預(yù)測(cè)干擾素療效的重要指標(biāo)之一。在臨床治療方案的制定中，對(duì)高病毒載量者，應(yīng)當(dāng)給予高度的重視，觀測(cè)其基線資料、RVR、EVR、ETVR四個(gè)重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)[18，19]，根據(jù)個(gè)體化的應(yīng)答制定合理的治療療程，以增加患者獲得SVR的幾率。

通過對(duì)長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后SVR與無(wú)SVR者進(jìn)行有關(guān)指標(biāo)的分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者在年齡、感染丙型肝炎時(shí)間有顯著差異（P<0.05），但在性別、治療前ALT水平比較無(wú)顯著性差異（P>0.05）。我們還發(fā)現(xiàn)，18例CHC患者在治療24周時(shí)HCV RNA未轉(zhuǎn)陰，經(jīng)延長(zhǎng)治療至72周，其中仍有14例患者達(dá)到SVR（77.8%），說明通過延長(zhǎng)治療可提高療效[20]。

我們觀察到獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者較未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者具有以下五個(gè)特征：年齡偏小、感染丙型肝炎時(shí)間較短、較低的病毒學(xué)水平、較高的RVR和EVR，與國(guó)內(nèi)外近年來(lái)報(bào)道的結(jié)果一致，說明將患者年齡、感染時(shí)間、治療前HCV RNA水平和治療過程中RVR、EVR作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的療效有一定的依據(jù)[21]。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8:324-329.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南.中華傳染病雜志，2004，2:131-136.

[3]李志勤，武淑環(huán)，余祖江，等.387例丙型肝炎患者流行病學(xué)及臨床特征研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，11:2255-2257.

[4]南月敏，鄭歡偉，孫殿興，等.慢性丙型肝炎個(gè)體化方案的臨床研究.中華肝臟病雜志，2013，21:23-26.

[5]Yu ML，Chuang WL.Treatment of chronic hepatitis C in Asia:when east meets west.J Gastroenterol Hepatol，2009，24:336-345.

[6]Jensen DM，Morgan TR，Marcellin P，et al.Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a（40 kd）/ribavinrin therapy.Hepatology，2006，43:954-960.

[7]McHutchison JG，Lawitz EJ，Shiffman ML，et al.Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection.N Engl J Med，2009，361:580-593.

[8]Shi XD，Pan Y，Wang M，et al. ⅠL-28B genetic variation is associated with spontaneous clearance of hepatitis C virus，treatment response to serum ⅠL-28 levels in Chinese population.PLoS One，2012，7（5）:e37054.

[9]Ge D，F(xiàn)ellay J，Thompson AJ，et al.Genetic variation in ⅠL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance.Nature，2009，461:399-401.

[10]Tanaka Y，Nishida N，Sugiyama M，et al.Genome-wide association ofⅠL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C.Nat Genet，2009，41:1105-1109.

[11]Suppiah V，Moldovan M，Ahlenstiel G，et al. ⅠL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy.Nat Genet，2009，41:1100-1104.

[12]Mangia A，Thompson AJ，Santoro R，et al.An ⅠL28B polymorphism determines treatment response of hepatitis C virus genotype 2 or 3 patients who do not achieve a rapid virologic response.Gastroenterology，2010，139:821–827，827 e1.

[13]Yu ML，Huang CF，Huang JF，et al.Role of interleukin-28B polymorphisms in the treatment of hepatitis C virus genotype 2 infection in Asian patients.Hepatology，2011，53:7-13.

[14]何伶俐，陳竹，陳楊，等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及其影響因素.中華肝臟病雜志，2011，19:34-37.

[15]朱義玲，陳麗，趙衛(wèi)峰，等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2012，15:123-125.

[16]Yu JW，Wang GQ，Sun LJ et al.Predictive value of rapid virological response and early virological response on sustained virological response in HCV patients treated with pegylated interferon a-2a and ribavirin.Hepatology，2007，22:832-836.

[17]李明慧，陳利軍，邱國(guó)華，等.快速病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)干擾素治療慢性丙型肝炎療效的預(yù)測(cè)分析.中華肝臟病雜志，2009，17:497-500.

[18]Fried M.Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection.N Engl J Med，2002，347:975-981.

[19]Ferenci P.Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a（40 KD）/ribavirin.J Hepatol，2005，43:425-433.

[20]Zhang YH，Guo DD，Zhao Y，et al.The effect of cytokine profiles on the viral response to re-treatment in antiviral-experienced patients with chronic hepatitis C virus infection.Antiviral Res，2011，92（2）:247-254.

[21]Lee SS.Prognostic factors and early predicatabiliy of sustained viral response with pegylated interferon alfa-2 a（40 KD）.J Hepatol，2002，37:500-506.