王 浩，朱 冰，蘇鵬飛

肝癌是嚴(yán)重威脅我國人民健康的常見惡性腫瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)率高[1，2]。研究肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有利于早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)人群，盡早給予及時(shí)的處理，以改善預(yù)后[2]。本研究收集原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者的臨床和組織病理學(xué)資料，分析了PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2001年～2010年收治的PLC患者51例，男性45例，女性6例；平均年齡（49.3±8.4）歲（31～75歲）。手術(shù)完整切除腫瘤，切緣腫瘤細(xì)胞陰性，經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性肝癌。以2年為早期復(fù)發(fā)的時(shí)限依據(jù)[3]，在51例中早期復(fù)發(fā)35例，其中肺轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移2例，肝內(nèi)復(fù)發(fā)30例。早期復(fù)發(fā)指根治性手術(shù)后2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。無瘤生存期（disease-free survival，DFS）指手術(shù)日期至術(shù)后復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔。

1.2 隨訪 定期檢測(cè)肝功能、血清AFP，行腹部B超、胸片、CT、MRI或 PET-CT檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率計(jì)算、Kaplan–Meier法及Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。P<0.05時(shí)被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLC早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素 血清谷草轉(zhuǎn)氨酶水平、是否伴有肝硬化、腫瘤包膜是否完整和血管侵犯與早期復(fù)發(fā)相關(guān)（表1）。

表1 51例PLC患者早期復(fù)發(fā)（%）的臨床和病理學(xué)因素分析

2.2 早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 采取Kaplan–Meier法分析，發(fā)現(xiàn)上述4項(xiàng)指標(biāo)對(duì)DFS均有明顯的影響，即血清AST升高、伴有肝硬化、腫瘤無包膜或僅有部分包膜和伴有血管侵犯的患者DFS更短（圖1）。將此4項(xiàng)指標(biāo)納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析，如表2所示，伴有肝硬化（P＜0.001）、腫瘤包膜缺失（P=0.002）和伴有血管侵犯（P=0.027）是影響DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖1 Kaplan–Meier法繪制的生存曲線 提示AST正常（P=0.001）、無肝硬化（P<0.001）、包膜完整（P=0.021）和無血管侵犯者預(yù)后較好（P=0.005）

表2 多因素分析PLC患者手術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討論

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，尤其是早期復(fù)發(fā)是影響患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的主要因素[2]。術(shù)后早期復(fù)發(fā)時(shí)限通常認(rèn)為是2年。在本研究中，我們從17項(xiàng)臨床和組織病理學(xué)參數(shù)中篩選出4項(xiàng)與PLC早期復(fù)發(fā)相關(guān)的因素，即血清AST升高、伴有肝硬化、腫瘤包膜缺失和伴有血管侵犯的患者早期復(fù)發(fā)比例明顯高于對(duì)照組。通過Kaplan-Meier法驗(yàn)證了這4項(xiàng)指標(biāo)對(duì)PLC患者的DFS有明顯的影響，Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)伴有肝硬化、腫瘤包膜缺失和伴有血管侵犯為PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肝硬化是 PLC早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[2，4，5]。我國 PLC常常由于病毒性肝炎導(dǎo)致的肝硬化發(fā)展而來，即使通過手術(shù)將腫瘤完整切除，但是無法逆轉(zhuǎn)病肝的功能，已經(jīng)形成的肝硬化結(jié)節(jié)是PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的巨大隱患。這種由肝硬化結(jié)節(jié)發(fā)展成的“復(fù)發(fā)腫瘤”可能不是真正意義上的復(fù)發(fā)，而是腫瘤再發(fā)，它不一定是由原發(fā)腫瘤的侵襲所致，因此有學(xué)者稱之為多中心發(fā)生的復(fù)發(fā)（multicentric occurrence，MO）[6]。腫瘤伴有血管侵犯也是PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要原因[2,7～9]。由于腫瘤侵犯微血管，腫瘤細(xì)胞沿血管播散并在肝臟定植，形成微小轉(zhuǎn)移灶，在合適的時(shí)機(jī)生長形成復(fù)發(fā)。這種由腫瘤侵犯微血管造成的復(fù)發(fā)是由腫瘤的侵襲所致，更符合原發(fā)腫瘤的肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（intrahepatic occurrence，IM）[4,6]。腫瘤包膜缺失是PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤包膜的有無可以反映腫瘤的生長能力，腫瘤包膜完整提示其生長緩慢，侵襲能力較弱；包膜缺失提示腫瘤侵襲能力強(qiáng)，腫瘤向周邊侵犯嚴(yán)重，更容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

此外，血清AST升高對(duì)判斷PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的價(jià)值值得關(guān)注，雖然其并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但生存曲線顯示血清AST升高的患者DFS時(shí)間明顯短于血清AST正常人群。國外研究小組報(bào)道過相似的發(fā)現(xiàn)[10]，而國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)類似報(bào)道。

在本研究中，腫瘤大小、數(shù)目、有無子灶、切緣是否陽性和病理分級(jí)等因素與PLC早期復(fù)發(fā)無關(guān)，提示通過規(guī)范的手術(shù)操作，完整切除腫瘤可以減少部分腫瘤自身因素的不良影響，降低早期復(fù)發(fā)率。多家報(bào)道術(shù)前血清AFP升高能否提示早期復(fù)發(fā)結(jié)果不一，但血清AFP一直是術(shù)后隨訪的重要參考指標(biāo)，其作用不可小視。此外，國內(nèi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道肝門阻斷次數(shù)[5]和術(shù)中術(shù)后輸血[5,7]是PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的不良因素，提醒外科醫(yī)生在保證手術(shù)順利和患者安全的前提下應(yīng)盡量減少肝門阻斷次數(shù)及術(shù)中術(shù)后輸血量，或許可以減少PLC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。我們?cè)谝酝芯康幕A(chǔ)上結(jié)合我院病例情況分析了PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)肝硬化、腫瘤包膜缺失和血管侵犯是PLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[1]Hoshida Y，Villan ueva A，Kobayashi M，et al.Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma.N Engl J Med，2008，359:1995-2004.

[2]Portolani N，Coniglio A，Ghidoni S，et al.Early and late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma:prognostic and therapeutic implications.Ann Surg，2006，243:229-235.

[3]Takayama T，Sekine T，Makuuchi M，et al.Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma:a randomised trial.Lancet，2000，356:802-807.

[4]Poon RT，F(xiàn)an ST，Ng ⅠO，et al.Different risk factors and prognosis for early and late intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma.Cancer，2000，89:500-507.

[5]高明，龔瑾，曹明溶，等.原發(fā)性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素.廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，39:86-92.

[6]Chen PJ，Chen DS，Lai MY，et al.Clonal origin of recurrent hepatocellular carcinomas.Gastroenterology，1989，96:527-529.

[7]歐迪鵬,楊連粵,黃耿文.肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素分析.中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2005,30:540-543.

[8]潘金強(qiáng),段永亮,肖紅.小肝癌患者術(shù)后肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)的生存因素分析.中華腫瘤防治雜志,2011,18:1118-1120.

[9]Ⅰmamura H,Matsuyama Y,Tanaka E,et al.Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy.J Hepatol,2003,38:200-207.

[10]Ercolani G,Grazi GL,Ravaioli M,et al.Liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis:univariate and multivariate analysis of risk factors for intrahepatic recurrence.Ann Surg,2003,237:536-543.