張鵬飛，阿麗亞·熱哈提，范曉棠，希爾娜依·阿不都黑力力，董 平，祝 達(dá)，石繡江，陳 蘭，何方平

隨著肥胖、代謝綜合征及其相關(guān)脂肪肝發(fā)病率的不斷增高，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）合并肝脂肪變愈來愈常見[1]。目前研究多分別針對CHB或非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），而對CHB合并肝脂肪變的情況則研究較少。本文分析了209例初治的男性CHB患者肝組織學(xué)炎癥、纖維化和脂肪變的特點(diǎn)，結(jié)合臨床資料探討了影響肝組織脂肪變的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 自2010年3月～2013年3月在我院就診的初治的男性CHB患者209例，平均年齡（38.1±8.4）歲。其中合并肝細(xì)胞脂肪變者121例，平均年齡（38.5±8.0）歲；單純 CHB 88例，平均年齡（37.55±8.8）歲。所有病例診斷均符合2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，并根據(jù)指南，將患者分為輕度肝炎、中度肝炎、重度肝炎及肝硬化4個組。剔除合并丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、丁型肝炎病毒感染以及酒精性、自身免疫性肝病和藥物性肝損傷。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[3]。

1.2 臨床資料收集 測量受試者身高、體質(zhì)量和血壓，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（千克）/身高（米）2。記錄年齡、民族、飲酒史和糖尿病史。

1.3 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；采用熒光定量PCR法測定HBV DNA（深圳匹基生物工程有限公司）；采用全自動生化分析儀檢測甘油三酯、低密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、餐后2小時血糖等血生化指標(biāo)（美國Beckman公司）。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用衛(wèi)生部《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》推薦的標(biāo)準(zhǔn)判斷身體指標(biāo)[4]。高甘油三酯血癥≧1.7 mmol/L，高尿酸（男性）≧420 μmol/L，低密度脂蛋白≧3.1 mmol/L。血糖異常診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1997年美國糖尿病學(xué)會（ADA）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。酒精因素的影響分為從不飲酒和飲酒，但未達(dá)〉20 g/d的標(biāo)準(zhǔn)。將病毒載量≧1×103copies/ml定為高病毒載量組，<1×103copies/ml分為低病毒載量組。

1.5 肝組織學(xué)檢查 采用Maxcore一次性16 G全自動活組織檢查針（美國巴德公司）行經(jīng)皮肝穿刺。肝組織經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，連續(xù)切片，厚約4μm，常規(guī)行HE、網(wǎng)狀纖維及Masson染色。參照2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的慢性乙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行肝組織炎性活動度和纖維化程度評分。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》標(biāo)準(zhǔn)判定肝細(xì)胞脂肪變性程度[3]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在209例男性CHB患者中，血糖異常者22例（10.53%）；HBeAg陽性者123例（58.85%）；高病毒載量者144例（68.9%），低病毒載量者65例（31.1%）；肝活檢無脂肪變者88例（42.11%）；飲酒者116例（55.5%）。

2.2 男性CHB合并脂肪變與單純CHB患者相關(guān)指標(biāo)的比較 在209例男性CHB患者中，有肝脂肪變者121例，無脂肪變者88例。兩組在年齡、病毒載量的高低、合并飲酒及HBeAg陽性等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1、2）。兩組尿酸、低密度脂蛋白、甘油三酯比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表2）。兩組在肝細(xì)胞炎癥及纖維化程度上的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），合并脂肪變組較CHB組具有更重的體質(zhì)量和更高的血糖，兩組BMI比較也有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05，表1）。

2.3 影響CHB患者肝組織脂肪變的危險因素 以是否存在脂肪變?yōu)橐蜃兞浚o脂肪變賦值0，有脂肪變賦值1），以可能的影響因素（包括血糖異常、飲酒、肥胖及超重、病毒載量、低密度脂蛋白）為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸（引入和剔除標(biāo)準(zhǔn)分別為0.10和0.15），最后進(jìn)入回歸模型的變量是肥胖和超重（P<0.05，OR=3.0）及低密度脂蛋白（P<0.05，OR=3.6），見表3。

表1 CHB合并脂肪變與CHB患者臨床資料和肝組織學(xué)比較

表2 CHB合并肝脂肪變與CHB患者年齡和血生化指標(biāo)（±s）的比較

表2 CHB合并肝脂肪變與CHB患者年齡和血生化指標(biāo)（±s）的比較

①P＜0.05

?

2.4 肝細(xì)胞脂肪變與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman等級相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.2，P=0.001）。

表3 影響男性CHB患者肝組織脂肪變的相關(guān)因素

3 討論

近年來，NAFLD的發(fā)病率逐年增加，導(dǎo)致肝脂肪變與CHB在同一個體中的并存病例明顯增多。有國外研究顯示，CHB患者肝脂肪變患病率為5%～76%（中位數(shù)為28%）[6]，但在CHB合并脂肪變狀態(tài)下，對其局部炎癥及纖維化的轉(zhuǎn)歸特征少有報道。HBV感染后的肝細(xì)胞損傷是機(jī)體為清除HBV的一種免疫病理反應(yīng)[7]，引起以細(xì)胞毒性T細(xì)胞為主要反應(yīng)的免疫損傷，導(dǎo)致炎細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞壞死。隨著炎癥水平的加劇，纖維化進(jìn)展加快。若進(jìn)展性纖維化得不到有效控制，最終則發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。

本組基于CHB初治男性患者肝臟組織學(xué)脂肪變與炎癥、纖維化分級的描述性研究，嘗試在HBV感染的背景下，少量飲酒而未達(dá)到酒精性肝病飲酒量的情況下，出現(xiàn)肝臟脂肪沉積，分析肝臟組織炎癥、纖維化與上述因素之間是否存在相互影響。本組患者平均年齡為（38.08±8.364）歲，其中合并脂肪變者占57.89%。CHB合并脂肪變患者血糖異常及肥胖的發(fā)生率均高于CHB組（P<0.05），且存在更為嚴(yán)重的血脂代謝紊亂，血清甘油三酯及低密度脂蛋白均高于CHB組（P<0.05），提示肥胖及高水平的低密度脂蛋白是影響CHB患者肝脂肪變的危險因素（P<0.05），這些特征提示本組患者肝組織脂肪變的主要原因來自于肥胖，肝脂肪變符合非酒精性脂肪性肝病的臨床特征，進(jìn)一步表明男性CHB合并脂肪變是與宿主伴發(fā)的代謝綜合征相關(guān)，而與病毒因素?zé)o關(guān)，這一點(diǎn)與Silvia et al[8]報道一致。除此之外，CHB合并脂肪變組尿酸水平及低密度脂蛋白均高于CHB組，其中低密度脂蛋白有致動脈粥樣硬化作用，是明確的心血管疾病發(fā)生的危險因素之一[9]。尿酸也可能是代謝綜合征的重要組分[10]。上述發(fā)現(xiàn)再次提示本組患者肝組織脂肪變主要由宿主因素決定，與HBV感染關(guān)系不大。此外，本研究結(jié)果表明酒精因素對CHB合并脂肪變與否不存在相關(guān)性，可能與本組患者飲酒量較少有關(guān)。

在炎癥分級方面，本研究依據(jù)的肝組織學(xué)炎癥分級及纖維化分期是基于慢性乙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)[2]，而未采用NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)。原因是在于當(dāng)CHB和NASH兩者重疊的狀態(tài)下，病理學(xué)醫(yī)師區(qū)分肝細(xì)胞氣球樣變是由HBV相關(guān)炎癥引起，還是NASH炎癥引起的較為困難，目前國內(nèi)外對CHB合并NAFLD的肝內(nèi)炎癥分級尚無統(tǒng)一的指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)。在以單純CHB肝內(nèi)炎癥及纖維化評估標(biāo)準(zhǔn)下，據(jù)本研究結(jié)果分析，CHB合并脂肪變組輕中度炎癥的病例數(shù)高于CHB組（僅在輕度炎癥中CHB合并脂肪變組病例數(shù)多，不包括中度炎癥），而在中度炎癥、重度炎癥及肝硬化階段，情況卻發(fā)生了變化，即CHB組病人比例明顯高于CHB合并脂肪變組，這可能提示我們，隨著疾病的進(jìn)展，脂肪沉積愈來愈少。通過Spearman相關(guān)性分析證實(shí)了脂肪變與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，該觀點(diǎn)與閻道博等[11]研究結(jié)果一致，但與Altlparmak等[12]提出肝細(xì)胞脂肪變性與肝臟損傷無明顯相關(guān)，及宓余強(qiáng)[13]等發(fā)現(xiàn)的肝脂肪變與肝臟炎癥及纖維化程度無相關(guān)性不一致，其原因可能為Altlparmak研究的納入對象無性別篩選，而本組病例均為男性患者。有文獻(xiàn)報道,30%～75%隱源性肝硬化歸因于脂肪“燃盡”的NASH[14]，所以我們推測在CHB合并脂肪變的狀態(tài)下，炎癥過程可能會“燃燒”脂肪，因此當(dāng)疾病進(jìn)展至中度炎癥、重度炎癥及肝硬化階段時，脂滴被“燃燒”，肝組織脂肪變得顯著減少，最終導(dǎo)致CHB合并脂肪變組的大部分病例被人為地劃歸至CHB組，從而導(dǎo)致選擇偏倚。有關(guān)這個問題的進(jìn)一步探討具有特別重要的實(shí)際意義。上述發(fā)現(xiàn)提示我們，當(dāng)既往有CHB合并脂肪變的男性患者再次行B超檢查時未提示脂肪肝，可能存在兩種情況：①患者通過減重、改善生活方式，脂肪肝恢復(fù)正常；②患者CHB病情較前進(jìn)展。此外，飲酒是促進(jìn)肝纖維化及肝硬化發(fā)生的危險因素[15]，但本組人群的飲酒量并未達(dá)到酒精性肝病的日均飲酒量，僅滿足“少量飲酒”或“偶爾飲酒”的標(biāo)準(zhǔn)，所以未發(fā)現(xiàn)酒精因素與肝組織炎癥及纖維化的進(jìn)展具有相關(guān)關(guān)系。

綜上所述，本組研究探討了男性CHB患者在合并脂肪變情況下對肝組織學(xué)炎癥及纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)脂肪變與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。本組基于病理學(xué)及臨床資料的分析對CHB合并脂肪變的這類男性患者的疾病治療及其轉(zhuǎn)歸提供了有價值的提示。

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