王立志，孫文錦，汪 燕，肖作漢

慢加急性肝衰竭（acute-on chronic liver failure，ACLF）病 死 率 高 達(dá) 60% ～80%[1，2]。 脂 聯(lián) 素（adiponectin，ADPN）是一種由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，既往研究發(fā)現(xiàn)ADPN可作用于肝細(xì)胞ADPN2受體（ADPNR2）而發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用[3]，但這些研究多集中在酒精性肝硬化和乙型肝炎肝硬化[4，5]，而HBV-ACLF患者血漿ADPN水平隨患者病情進(jìn)展有何變化及其變化與患者預(yù)后的關(guān)系既往研究較少。因此，本研究檢測(cè)了HBV-ACLF患者血漿ADPN水平的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年1月至2012年12月期間我科收治的HBV-ACLF患者82例，男性56例，女性26例；年齡18～62歲，平均年齡（46.5±14.5）歲。依據(jù)我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》和2006年《肝衰竭診療指南》[6，7]診斷。其中早期24例、中期30例和晚期28例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；HBV DNA陽性；既往無核苷類似物和（或）干擾素抗病毒治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他嗜肝病毒感染；（2）合并自身免疫性疾?。唬?）患有惡性腫瘤；（4）合并心血管疾病、糖尿??；（5）酒精性和藥物性肝損害；（6）合并血液系統(tǒng)疾?。唬?）合并嚴(yán)重細(xì)菌或真菌感染；（8）妊娠或哺乳期婦女；（9）近6個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑。根據(jù)患者住院30d的預(yù)后，將患者分為生存組和死亡組。

1.2 檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血漿ADPN水平（美國Sigma公司）；常規(guī)檢測(cè)血生化指標(biāo)及HBV DNA。計(jì)算終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分[8～10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單向方差分析，多組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Person相關(guān)性檢驗(yàn)；多因素回歸分析采用Logistic回歸模型，分析相關(guān)危險(xiǎn)因素與HBV-ACLF患者住院30d內(nèi)全因病死率之間的關(guān)系，計(jì)算OR值及95%可信區(qū)間（95%CI）；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床分期HBV-ACLF患者血漿ADPN水平的比較 見表1。

表1 不同臨床分期HBV-ACLF患者有關(guān)指標(biāo)（±s）的比較

表1 不同臨床分期HBV-ACLF患者有關(guān)指標(biāo)（±s）的比較

與早期比，①P<0.01；與中期比，②P<0.01

?

2.2 生存與死亡患者有關(guān)指標(biāo)的比較 見表2。

表2 不同預(yù)后患者相關(guān)指標(biāo)（±s）的比較

表2 不同預(yù)后患者相關(guān)指標(biāo)（±s）的比較

與生存組比，①P<0.01

變量

2.3 HBV-ACLF患者住院30d內(nèi)死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 本組82例患者在住院30d內(nèi)死亡52例，生存30例。將生存與死亡患者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的10項(xiàng)指標(biāo)作為自變量引入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果見表3。

表3 影響患者短期預(yù)后的因素分析

3 討論

既往研究證實(shí)ADPN可通過其相應(yīng)的ADPN受體激活絲裂原相關(guān)蛋白激酶（MAPK）途徑以及p38-MAPK途徑，發(fā)揮抗炎和抗纖維化的作用[3]。目前已知的ADPN受體包括兩種，即ADPN1型受體主要表達(dá)在骨骼肌上，而ADPN2型受體（ADPNR2）則在肝臟中最為豐富[11～14]。Siagris et al在慢性乙型肝炎患者中發(fā)現(xiàn)血漿ADPN水平與患者AST呈正相關(guān)[5]，而Kaser et al發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝患者肝臟ADPN和ADPNR2表達(dá)均下降，且與患者ALT水平呈負(fù)相關(guān)[4]。上述這些研究均說明ADPN與一些疾病的肝臟功能受損存在一定的關(guān)系，而既往研究較少涉及ADPN與HBV-ACLF患者近期預(yù)后的關(guān)系。

曹偉等人證實(shí)接受肝移植的HBV-ACLF患者血漿ADPN水平較慢性乙型肝炎患者和健康人均明顯升高，且HBV-ACLF患者肝臟ADPNR2表達(dá)也較兩者明顯升高，他們認(rèn)為ADPN水平上調(diào)與患者肝臟炎性壞死程度相關(guān)[15]。本研究在對(duì)不同病情HBV-ACLF患者血漿ADPN水平進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，隨著患者病情的加重，血漿ADPN水平呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。對(duì)于這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因，我們推測(cè)可能為：在HBV-ACLF疾病早期階段，患者體內(nèi)的促炎因子數(shù)量首先明顯增多，而此時(shí)機(jī)體內(nèi)作為抗炎因子的脂聯(lián)素則產(chǎn)生較少，不足以對(duì)抗促炎因子的致炎作用，從而導(dǎo)致肝臟免疫損傷進(jìn)一步加重；而隨著病情進(jìn)展，脂聯(lián)素的產(chǎn)生將代償性地增多以平衡大量促炎因子的作用，即促炎和抗炎細(xì)胞因子的失衡在疾病的不同階段表現(xiàn)不同，而作為抗炎因子的脂聯(lián)素增多往往提示機(jī)體內(nèi)促炎因子大量分泌、患者體內(nèi)免疫反應(yīng)強(qiáng)烈及病情嚴(yán)重。

本研究還就血漿ADPN水平與HBV-ACLF患者住院30d內(nèi)預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了分析，組間單因素分析發(fā)現(xiàn)死亡患者入院時(shí)血漿ADPN水平顯著高于生存者，多因素Logistic回歸分析也顯示血漿ADPN水平升高是患者近期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，究其原因可能與前述推測(cè)相同，即脂聯(lián)素水平升高往往表明機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)強(qiáng)烈及病情嚴(yán)重，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

[1]Riordan SM，Williams R.Acute liver failure:targeted artificial and hepatocyte based support of liver regeneration and reversal of multiorgan failure.J Hepatol，2000，32（1 Suppl）:63-76.

[2]Ostapowicz G，F(xiàn)ontana RJ，Schiodt FV，et a1.Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States.Ann Ⅰntern Med，2002，137（12）:917-954.

[3]Marra F，Bertolani C.Adipokines in liver diseases.Hepatology，2009，50（3）:957-969.

[4]Kaser S，Moschen A，Cayon A，et a1.Adiponectin and its receptors in non-alcoholic steatohepatitis.Gut，2005，54:117-121.

[5]Siagris D，Vafiadis G，Michalaki M，et a1.Serum adiponectin in chronic hepatitis C and B.J Viral Hepat，2007，14（8）:577-583.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南.實(shí)用肝臟病雜志，2006，9：321-324.

[8]Kamath PS，Wiesner RH，Malinehoc MA，et al.A model to predict survival in patients with end-stage liver disease.Hepatology，2001，33（2）:464-470.

[9]樊翠翠，趙彩彥，王亞東，等.乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝功能衰竭患者外周血中皮質(zhì)醇水平變化.中華傳染病雜志，2013，31（6）:353-357.

[10]王鵬，翟蕙，張莉，等.MELD評(píng)分系統(tǒng)對(duì)血漿置換治療肝衰竭患者療效的評(píng)價(jià). 實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（1）:35-37.

[11]葉一農(nóng)，高志良.乙型肝炎肝衰竭發(fā)生機(jī)制中的三重打擊.中華肝臟病雜志，2009，17（8）:638-640.

[12]Wasmuth HE，Kunz D，Yagrnur E，el a1.Patients with acute on chronic liver failure display“sepsis-like'”immume paralysis.J Hepato1，2005，42（2）:195-201.

[13]Shinoda M，Wakabayashi G，Shimazu M，et al. Ⅰncreased serum and hepatic tissue levels of interleukin-18 in patients with fulminant hepatic failure.J Gastroenterol Hepatol，2006，21（11）:1731-1736.

[14]Xing T，Li L，Cao H，et al.Altered immune function of monocytes in different stages of patients with acute on chronic liver failure.Clin Exp Ⅰmmunol，2007，147（1）:184-188.

[15]曹偉，何顯，趙彩彥.乙型肝炎病毒相關(guān)肝功能衰竭患者肝組織脂聯(lián)素及其受體2的表達(dá).中華傳染病雜志，2013，31（4）:231-235.