張 野，聶青和

肝衰竭是在多種致病因素作用下，肝細胞缺血、缺氧性壞死和凋亡、肝臟發(fā)生大塊壞死或者亞大塊壞死所致的肝功能衰竭的一種綜合征，病情重，并發(fā)癥多，病死率高。肝衰竭的并發(fā)癥主要包括肝性腦病、肝腎綜合征、腦水腫、感染和出血等[1]。2005年，美國肝病學會發(fā)布了對急性肝衰竭的處理意見[2]，2006年我國

頒布了第一部《肝衰竭診療指南》[3]，2012年又對該指南進行了更新，發(fā)布了《肝衰竭診治指南（2012年版）》[4]，對病因、診斷和治療進行了詳細的闡述，逐步規(guī)范了肝衰竭的臨床診斷與治療。但遺憾的是，目前臨床上有關(guān)肝衰竭的治療仍無突破性進展，原發(fā)疾病及各類并發(fā)癥導致肝衰竭患者的病死率仍高達70%以上[5]。為此，本文回顧性分析和總結(jié)了我院收治的肝衰竭患者的并發(fā)癥及死亡原因，旨在指導臨床及早發(fā)現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，積極治療，以提高肝衰竭患者的生存率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2003年7月～2013年7月我院收治的肝衰竭患者。所有患者的診斷標準均參照2006年《肝衰竭診療指南》中急性肝衰竭（acute liver failure,ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure,SALF）、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）的臨床診斷標準進行相應(yīng)分型。病毒性肝炎的診斷符合2000年西安第十次全國病毒性肝炎和肝病會議標準，酒精性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和藥物性肝病的診斷均符合各自的診斷標準。排除原發(fā)性肝癌患者。

1.2 檢測 采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（中山大學達安基因股份有限公司）；采用ELISA法檢測血清肝炎病毒標志物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；采用日本奧林巴斯全自動生化分析儀檢測肝功能（英國朗道公司）。

1.3 研究方法 采用回顧性調(diào)查方法，對患者病歷資料進行整理。按照國際疾病分類編碼（ICD-10）對所選時段住院患者的病案首頁進行檢索。根據(jù)檢索結(jié)果，由專人仔細閱讀病案首頁及電子病歷，記錄符合納入診斷標準的患者病案編碼，人工調(diào)取患者原始病歷并摘錄一下信息：年齡、性別、病因、出院診斷、并發(fā)癥、轉(zhuǎn)歸。病情轉(zhuǎn)歸以出院或在院死亡為截止點，判定標準：1）臨床治愈：癥狀、體征基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，肝功能正常或輕微異常（ALT≤2倍正常上限或血清總膽紅素≤17.1μmol/L）；2）臨床基本治愈：癥狀、體征基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，肝功能正?；蜉p微異常（ALT波動在正常值上限2倍左右或血清總膽紅素≤34.2 μmol/L）；3）臨床好轉(zhuǎn)：癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，肝功能明顯好轉(zhuǎn)（ALT及血清總膽紅素較原水平下降50%以上），且無明顯波動者。其余判定為無效或死亡。肝性腦病、肝腎綜合征的診斷標準均符合指南要求。對迅速出現(xiàn)昏迷的患者，行CT或MRI檢查，作出并發(fā)腦水腫的診斷。對病重、病危出院患者進行電話隨訪，以確定患者的生存情況。對無法聯(lián)系到本人者，則采用信訪、走訪或與患者所在地公安戶籍部門聯(lián)系等辦法確定患者的生存情況。隨訪截止至2013年6月30日。

1.4 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，采用卡方檢驗比較不同組間并發(fā)癥發(fā)生率的差異，P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本組共納入1892例患者，男性1206例（63.74%），女性686例（36.26%）；平均年齡（48.9±11.3）歲。

2.2 引發(fā)肝衰竭的病因分析 在1892例中，由嗜肝病毒導致的肝衰竭1567例（82.8%），其中由HBV感染引發(fā)的肝衰竭1319例（69.7%），HCV感染34例（1.8%），HEV感染102例（5.4%），HAV感染4例（0.2%），HBV與HCV合并感染46例（2.4%)，HBV與HEV合并感染46例（2.4%），微小病毒B19感染16例（0.8%），巨細胞病毒感染6例（0.3%），不明原因病例107例（5.7%），藥物及肝臟毒性物質(zhì)引發(fā)的肝衰竭102例（5.4%），酒精引發(fā)的肝衰竭89例（4.7%），自身免疫性肝炎導致的肝衰竭16例（0.8%），妊娠急性脂肪肝導致的肝衰竭11例（0.6%）。由此可見，由HBV和HCV感染引發(fā)的肝衰竭病例數(shù)呈下降趨勢，反之，藥物及重型酒精性肝炎肝衰竭病例數(shù)呈上升趨勢。

2.3 肝衰竭并發(fā)癥情況 在1892例患者中，1543例（81.6%）患者發(fā)生了肝衰竭相關(guān)的并發(fā)癥。其中，1321例（69.8%）患者發(fā)生感染，在血液或尿、糞、痰、腹水中培養(yǎng)出致病菌者552例（41.8%），未明確感染源、僅根據(jù)患者血常規(guī)及影像學等檢查診斷為并發(fā)感染的患者有769例（58.2%）。288例（18.7%）患者發(fā)生兩種并發(fā)癥，163例（10.6%）患者發(fā)生3種及3種以上并發(fā)癥。不同類型的肝衰竭患者發(fā)生并發(fā)癥的比例不同，其中急性肝衰竭患者在肝性腦病、肝腎綜合征和腦水腫的發(fā)生率方面較其它幾型肝衰竭明顯升高（P<0.05），而感染和出血的發(fā)生率在幾型患者之間無統(tǒng)計學差異（表1）。

2.4 肝衰竭并發(fā)癥與相關(guān)死亡原因分析 在肝衰竭發(fā)生并發(fā)癥的患者中，49例（2.6%）發(fā)生腦水腫，患者全部死亡；291例（90.7%）發(fā)生肝腎綜合征的患者死亡；在1092例發(fā)生一種并發(fā)癥的患者中死亡678例（62.1%），在288例發(fā)生兩種并發(fā)癥的患者中死亡226例（78.5%），在163例發(fā)生3種及3種以上并發(fā)癥的患者中死亡160例（98.2%）。

表1 不同類型肝衰竭患者相關(guān)并發(fā)癥（%）的發(fā)生情況

3 討論

肝病是我國的常見病、多發(fā)病，肝衰竭作為以凝血機制障礙、黃疸等為主要表現(xiàn)的嚴重肝臟損害癥候群嚴重威脅著人民的生命健康。內(nèi)科治療患者的生存率僅為20%～40%[6]，行肝移植手術(shù)后1～3 a生存率為50%～75%[7]。本組資料調(diào)查了近10年來我院收治住院的1892例肝衰竭患者，來源于我國13個?。ㄗ灾螀^(qū)），在一定程度上可以反映我國中西部地區(qū)肝衰竭患者的病因和并發(fā)癥等特點。總體來看，我院過去10年肝衰竭患者的年就診量基本在160例至190例之間，就診科室以感染病科為主，其次為消化內(nèi)科、普通外科、重癥監(jiān)護室。從病因的角度分析，我國肝衰竭的病因與其他國家或地區(qū)存在顯著性差異。在歐美國家，藥物性肝損害是導致重型肝炎肝衰竭的首要病因，肝炎病毒感染只占少部分[8]。在我國，嗜肝病毒感染仍是導致肝衰竭的主要病因[3，4]。本研究數(shù)據(jù)表明，仍有超過80%肝衰竭是由于嗜肝病毒感染引發(fā)的，但從分年度數(shù)據(jù)觀察，因HBV和HCV感染引發(fā)的肝衰竭病例數(shù)逐年下降，而藥物及酒精性肝衰竭呈逐年上升趨勢。這可能與核苷類似物和干擾素等抗病毒藥物的問世和合理應(yīng)用，以及人民的生活水平和生活習慣改變等原因有關(guān)。

肝衰竭患者極易發(fā)生感染、出血、肝性腦病、肝腎綜合征，甚至多臟器功能衰竭等并發(fā)癥，且并發(fā)癥的發(fā)生與患者的病死率密切相關(guān)。因此，積極預(yù)防及治療并發(fā)癥是十分重要的[9]。本研究數(shù)據(jù)表明，感染是肝衰竭患者最常見的并發(fā)癥。在1892例患者中，近70%肝衰竭患者發(fā)生了感染。雖然在不同類型肝衰竭患者之間感染的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，但由于急性和亞急性肝衰竭的病程較短，病情危重，可能在未發(fā)生感染之前患者已死亡。感染的發(fā)生可能與重型肝炎肝衰竭患者的病情輕重、年齡、住院時間長短、機體免疫力強弱、使用抗生素的種類等均有關(guān)系。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，細菌易位和細菌數(shù)量的增多是肝衰竭患者內(nèi)源性感染的主要原因[10]。同時，肝衰竭繼發(fā)感染的部位繁多，腹腔、消化道、呼吸道、泌尿道等均可能發(fā)生感染，甚至可引發(fā)敗血癥，可加重肝臟功能損害[11]。因此，對于肝衰竭患者應(yīng)該盡快盡早采取綜合措施，預(yù)防繼發(fā)感染的發(fā)生。對于懷疑或明確發(fā)生繼發(fā)感染的肝衰竭患者，需盡早及時開始治療，采取綜合治療措施，加強醫(yī)務(wù)人員對繼發(fā)感染的重視，嚴格執(zhí)行無菌操作和手衛(wèi)生，加強對患者支持治療，增強患者抵抗力，合理應(yīng)用抗生素，嚴格掌握用藥和停藥的指征、劑量和療程，盡可能選擇針對性強的抗生素治療，提高對繼發(fā)感染的治療水平，維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，防止感染擴散[12]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者發(fā)生腦水腫者全部死亡，超過90%發(fā)生肝腎綜合征的患者死亡。在病死率最高的急性肝衰竭患者中，腦水腫、肝腎綜合征的發(fā)病率明顯高于其他幾型肝衰竭。因此，腦水腫和肝腎綜合征是肝衰竭最嚴重的并發(fā)癥。腦水腫導致的腦疝是導致患者死亡的直接原因，而低氧血癥和內(nèi)毒素血癥是導致腦缺氧、水腫的重要原因。既往有研究發(fā)現(xiàn)，I、II期肝性腦病患者很少出現(xiàn)腦水腫，而III、IV期肝性腦病患者腦水腫的發(fā)生率呈明顯上升趨勢，最高可達75%以上[13]。急性肝衰竭引發(fā)的腦水腫是以星形膠質(zhì)細胞腫脹為特征的細胞性水腫。目前的研究認為，血氨水平升高、谷氨酰胺積聚、線粒體功能改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)、血腦屏障變化及內(nèi)毒素和炎性細胞因子等多種因素均參與了肝衰竭導致的腦水腫的發(fā)生過程[14，15]，而對于急性肝衰竭并發(fā)腦水腫的臨床救治方面卻沒有里程碑式的進展，目前仍以ICU監(jiān)護、低溫療法、降低血氨、抗炎治療及人工肝支持療法為主[15]，但急性肝衰竭并發(fā)腦水腫的病死率仍居高不下，與原發(fā)疾病和并發(fā)癥的嚴重程度均有明顯的相關(guān)性。肝腎綜合征主要由于機體承受缺血缺氧損傷及嚴重的內(nèi)毒素血癥打擊引發(fā)[16，17]。既往的觀點認為，肝腎綜合征主要因內(nèi)臟動脈血管擴張，導致外周血管阻力下降和低血壓，進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)，導致腎臟血管收縮，腎小球濾過率減低。近年來的研究對此有所補充，并且提出了一些新的觀點，認為內(nèi)臟循環(huán)動脈血管擴張與腎臟血管收縮[18]以及血流動力學異常的影響[19]在急性肝衰竭所致的肝腎綜合征中發(fā)揮了重要的作用。更為重要是，從腦水腫和肝腎綜合征的病理生理學基礎(chǔ)來看，兩者都可能與繼發(fā)感染相關(guān)。在肝衰竭時，肝臟解毒能力降低，導致內(nèi)毒素以及細胞因子大量進入體循環(huán)，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥，最終可導致多臟器功能衰竭，誘發(fā)腦水腫和肝腎綜合征的發(fā)生[20]。目前，對腦水腫和肝腎綜合征的治療仍缺乏較好的方法。因此，預(yù)防肝衰竭患者發(fā)生腦水腫和肝腎綜合征極為重要，包括有效預(yù)防和治療感染、出血及糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡、穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境等。本研究還發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者的并發(fā)癥多少與患者病死率相關(guān)，并發(fā)癥越多，病死率越高，反之亦然。在發(fā)生3種或3種以上并發(fā)癥的患者中，患者的病死率高達98.2%，這可能與多種并發(fā)癥之間相互影響、相互促進，導致并發(fā)癥重疊發(fā)生，甚至發(fā)生多臟器功能衰竭有關(guān)。

總之，目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，肝衰竭的并發(fā)癥亦多樣復(fù)雜，在臨床工作中應(yīng)堅持早期診斷、早期治療，針對不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施，對重要的臨床指標進行動態(tài)檢測[21]，才能有利于盡早采取措施減少并發(fā)癥的發(fā)生，延緩病情發(fā)展，為肝細胞再生爭取時間，最終為病情的恢復(fù)創(chuàng)造條件。

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