林濤

（海南省人民醫(yī)院 兒科，海南 海口 570311）

異丙托溴銨聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑治療兒童哮喘的臨床療效評(píng)價(jià)

林濤

（海南省人民醫(yī)院 兒科，海南 ?？?570311）

目的探討異丙托溴銨聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑治療兒童哮喘的臨床療效和安全性。方法將哮喘發(fā)作患兒隨機(jī)分為對(duì)照組（n=85）和治療組（n=90），在給予解痙平喘、止咳化痰、應(yīng)用激素、吸氧和抗感染等常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予異丙托溴銨吸入治療，治療組給予異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇吸入治療。監(jiān)測(cè)2組患兒治療前后肺功能變化情況：用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占肺活量的百分率（FEV1%）、最大呼氣峰流速（PEF）。觀察并記錄患兒肺部哮鳴音、哮喘癥狀、夜間睡眠和哮喘急性發(fā)作次數(shù)的改善情況，以及治療過(guò)程中的心率變化和不良反應(yīng)。結(jié)果 經(jīng)治療，治療組總有效率95．6%高于對(duì)照組的74．1%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；2組患兒的臨床癥狀如咳嗽、憋氣、紫紺和呼吸困難均有不同程度的改善，紫紺癥狀基本消失，雙肺哮鳴音減少，睡眠質(zhì)量提高，肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1%和PEF水平提高，但治療組各癥狀和指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。2組均未觀察到明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇協(xié)同作用治療兒童哮喘具有良好的臨床療效，生物利用度高，患兒的順應(yīng)性好。

異丙托溴銨；β2受體激動(dòng)劑；沙丁胺醇；哮喘；兒童

隨著空氣污染日益嚴(yán)重，兒童支氣管哮喘發(fā)病率逐年升高。兒童哮喘是呼吸道系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，好發(fā)于夜間或清晨，患兒由于支氣管痙攣、黏膜腫脹和氣管阻力增加導(dǎo)致呼吸功能障礙，出現(xiàn)喘息、胸悶或劇烈咳嗽，嚴(yán)重時(shí)引起患兒的窒息死亡，影響其日常生活質(zhì)量[1-2]。因此，及時(shí)采取有效的治療措施，緩解癥狀并恢復(fù)正常呼吸通氣功能對(duì)哮喘患兒至關(guān)重要。本文旨在探討異丙托溴銨聯(lián)合β受體激動(dòng)劑治療兒童哮喘的臨床療效，分析治療后患兒肺功能的改善，評(píng)價(jià)用藥安全性，以期改善患兒的預(yù)后，為臨床的合理治療提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取海南省人民醫(yī)院2010年1月～2013年1月呼吸門(mén)診收治或住院治療的支氣管哮喘患兒

175例，均表現(xiàn)為明顯哮喘、憋氣、紫紺、呼吸困難和不同嚴(yán)重程度的咳嗽，其中男92例，女83例，年齡1～14歲，平均年齡（8.24±5.73）歲。所有患兒的臨床癥狀和檢測(cè)結(jié)果均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的兒童哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①處于哮喘急性發(fā)作期；②肺部能聞及哮鳴音；③肺功能指標(biāo)如用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占肺活量的百分率（FEV1%）、最大呼氣峰流速（PEF）異常；④對(duì)所用治療藥物無(wú)過(guò)敏史；⑤中、重度哮喘，非哮喘危重狀態(tài)；⑥無(wú)合并呼吸衰竭、心力衰竭；⑦停用β受體激動(dòng)劑24 h以上[4]。將患兒按就診順序隨機(jī)分為對(duì)照組85例和治療組90例，2組患兒均記錄年齡、身高、體重、哮喘病程和檢查結(jié)果。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，術(shù)前向患兒及其家屬詳細(xì)解釋異丙托溴銨、β2受體激動(dòng)劑的療效并均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組和治療組均給予解痙平喘、止咳化痰、應(yīng)用激素、吸氧、抗感染和維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，采用霧化治療方法吸入1 mL（0.25 mg）布地奈德霧化混懸溶液（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg/mL）。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予β2受體激動(dòng)劑0.25 mL（1.25 mg）沙丁胺醇溶液（葛蘭素威康公司，規(guī)格：100 g/20 mL），小于 6 歲者給予 0.126 mL（0.63 mg）沙丁胺醇溶液，加入生理鹽水至霧化吸入總量為3 mL，每日2次，7 d為1個(gè)療程；治療組給予0.25 mL（1.25 mg）沙丁胺醇溶液聯(lián)合1 mL（0.25 mg）異丙托溴銨溶液（德國(guó)勃林格殷格翰國(guó)際公司，規(guī)格：0.5 mg/2 mL），小于 6 歲者給予 0.126 mL（0.63 mg）沙丁胺醇溶液聯(lián)合0.52 mL（0.13 mg）異丙托溴銨溶液，加入生理鹽水至霧化吸入總量為3 mL，每日2次，7 d為1個(gè)療程[5]。試驗(yàn)期間不使用其他治療哮喘的藥物。給藥人員為經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)護(hù)士，通過(guò)面罩，經(jīng)壓力霧化器（德國(guó)百瑞公司）吸入5～10 min，工作壓力0.75 Pa，確保每位患兒均能吸入相應(yīng)劑量的藥物。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 治療期間，采用MicroLab COPD肺功能儀（英國(guó)邁科醫(yī)療公司）測(cè)定治療前、治療后第1天和第7天2組患兒肺功能的變化情況：用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占肺活量的百分率（FEV1%）、最大呼氣峰流速（PEF）；觀察并記錄患兒肺部聽(tīng)診哮鳴音、哮喘癥狀、夜間睡眠和哮喘急性發(fā)作次數(shù)的改善情況；治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患兒呼吸心率的變化，觀察是否有不良反應(yīng)。3歲以上兒童基本可配合進(jìn)行最大量的吸氣和呼氣，進(jìn)行所有必要的測(cè)量后，確定數(shù)據(jù)是否可用，若可用，確認(rèn)數(shù)據(jù)，若不可用可進(jìn)行再次測(cè)量；對(duì)低于5歲不能進(jìn)行配合導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果不可用時(shí)，數(shù)據(jù)不歸入本文資料分析。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效評(píng)判[6]。顯效：患兒的哮喘癥狀顯著緩解，肺部聽(tīng)診哮鳴音幾乎沒(méi)有，生活和睡眠質(zhì)量明顯改善；有效：患兒的哮喘癥狀有所緩解，肺部聽(tīng)診哮鳴音明顯減少，但活動(dòng)時(shí)伴有哮喘癥狀；無(wú)效：患兒的的哮喘癥狀幾乎沒(méi)有變化[6]。總有效率=（顯效+有效）/總病例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒一般資料比較 對(duì)照組和治療組入選病例的一般資料如表1所示，2組患兒在性別、年齡、病情嚴(yán)重程度等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患兒一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2 2組患兒臨床療效比較 對(duì)照組總有效率為74.1%，顯著低于治療組總有效率95.6%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。2組患兒經(jīng)治療后，哮喘癥狀如咳嗽、氣喘、呼吸困難等均有不同程度的好轉(zhuǎn)，紫紺癥狀基本消失，雙肺哮鳴音減少，呼吸平穩(wěn)、生活和睡眠質(zhì)量好轉(zhuǎn)，活動(dòng)時(shí)哮喘發(fā)作次數(shù)明顯減少，見(jiàn)表2。

表2 2組患兒治療后臨床療效比較[n（%）]Tab.2 Comparison of clinical ef fi cacy after treatment between two groups[n(%)]

2.3 2組患兒治療后肺功能改善情況比較 與治療前比較，2組患兒治療后第1天和第7天的肺功能指標(biāo)均明顯改善（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療組治療后第1天和第7天肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1%和PEF水平均明顯增加，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇的臨床療效顯著優(yōu)于單用異丙托溴銨。

表3 2組患兒肺功能改善情況比較Tab.3 Comparison of lung function improvement between two groups

2.4 不良反應(yīng) 治療期間患兒用藥依從性好，呼吸平穩(wěn)，心率處于正常范圍內(nèi)，治療期間，無(wú)明顯的不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 討論

哮喘是一類氣管慢性非特異性炎癥疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，刺激因子刺激氣道時(shí)引起哮喘的發(fā)作，其病理特征主要表現(xiàn)為氣道反應(yīng)性增高，氣道狹窄、阻塞，出現(xiàn)痙攣和炎癥等，是氣道病理變化和生理變化的綜合結(jié)果[7]。哮喘發(fā)作時(shí)，患兒臨床癥狀主要表現(xiàn)為哮喘、胸悶、憋氣、呼吸困難、紫紺和不同嚴(yán)重程度的咳嗽。因此，盡快緩解癥狀、改善氣道狹窄、控制炎癥、減少發(fā)作的頻率和哮喘的嚴(yán)重程度是哮喘治療的根本目標(biāo)。

哮喘的傳統(tǒng)治療方法是靜脈注射糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑等，但是靜脈給藥屬于全身給藥，在治療疾病的同時(shí)帶來(lái)諸多不良反應(yīng)，且藥物生物利用度低[8]。呼吸系統(tǒng)的開(kāi)放性和吸收性提示霧化吸入局部用藥的可能性，由于氣道血流豐富，細(xì)胞膜表面具有豐富的受體，局部吸入治療給藥可將藥物直接作用于發(fā)生炎癥的病變氣道，緩解氣道痙攣，達(dá)到抗炎、平喘的治療目的，具有快捷、副作用小、藥物生物利用度高、患者的順應(yīng)性好的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為支氣管哮喘急性發(fā)作的首選治療方法。

針對(duì)哮喘的急性發(fā)作應(yīng)首選吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)行抗炎治療，減輕氣道的水腫和高反應(yīng)性，改善哮喘引起的咳嗽、氣喘等癥狀，進(jìn)而改善患者肺功能，降低哮喘的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度。但是單純使用糖皮質(zhì)激素并不能有效地控制哮喘癥狀，氣道平滑肌細(xì)胞膜上有豐富的膽堿M受體和腎上腺素能受體，因此，臨床上常使用膽堿能受體阻滯劑異丙托溴銨聯(lián)合腎上腺素β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇，2者可協(xié)同發(fā)揮作用，緩解氣道痙攣，可顯著改善哮喘的癥狀[9]。

本研究中，對(duì)照組和治療組患兒均給予糖皮質(zhì)激素布地奈德霧化混懸溶液，其與糖皮質(zhì)醇受體結(jié)合作用強(qiáng)，水溶性大，幾乎不會(huì)透過(guò)黏膜吸收，藥物在氣道黏膜部位長(zhǎng)時(shí)間作用，激活細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體，激活后的受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核后，與靶基因糖皮質(zhì)激素應(yīng)答因子結(jié)合，通過(guò)介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，加強(qiáng)內(nèi)源性抗炎作用并抑制炎癥，產(chǎn)生的抗炎效果顯著[10]。對(duì)照組給予膽堿能受體阻滯劑異丙托溴銨，其與支氣管氣道平滑肌、粘液細(xì)胞的膽堿能M受體選擇性結(jié)合，產(chǎn)生抗膽堿能的作用，可介導(dǎo)乙酰膽堿參與的支氣管氣道收縮和黏液分泌過(guò)程，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP／cGMP比值，舒張支氣管平滑肌，緩解氣道痙攣，同時(shí)可抑制粘液的分泌，減輕氣管阻塞引起的憋喘、呼吸困難等[11]。異丙托溴銨的藥物結(jié)構(gòu)為四價(jià)季銨鹽，水溶性大，幾乎不能透過(guò)黏膜吸收入血，故引起的全身不良反應(yīng)如心血管反應(yīng)心率增加、心悸、胃腸道功能紊亂等發(fā)生率極低，其局部作用療效好，且藥物生物利用度高[12]。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，吸入β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇。沙丁胺醇是腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑，能與氣道平滑肌細(xì)胞膜上β2受體結(jié)合，舒張支氣管平滑肌，緩解痙攣，增加粘液纖毛清除的功能，緩解氣道阻塞。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、異丙托溴銨和β2受體激動(dòng)劑，可上調(diào)細(xì)胞膜表面β2受體的數(shù)目，增強(qiáng)細(xì)胞核內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體的局域化[15]，此外，還可抑制膽堿能神經(jīng)釋放介質(zhì)[16]，3者協(xié)同作用共同發(fā)揮抗炎和平喘作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后患兒的哮喘臨床癥狀和體征均有不同程度的改善，肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1%和PEF均顯著優(yōu)于治療前（P＜0.05）；與單用異丙托溴銨的對(duì)照組相比，治療后第1天和第7天，治療組總有效率高于對(duì)照組，肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1%和 PEF 均顯著改善（P＜0.05），用藥期間 2組均無(wú)明顯的不良反應(yīng)出現(xiàn)，說(shuō)明異丙托溴銨聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑顯著緩解支氣管哮喘的臨床癥狀、改善肺功能、減少哮喘發(fā)作頻率。由于霧化吸入治療為局部給藥，生物利用度高，安全性好，避免全身給藥的不良反應(yīng)，增加患兒的順應(yīng)性，藥物協(xié)同發(fā)揮治療作用，可減少各自的用藥劑量，是哮喘長(zhǎng)期控制的較優(yōu)治療方法之一，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。

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Clinical evaluation of ipratropium bromide and β receptor agonistsin in treatment of asthmatic children

LIN Tao
( Department of Pediatrics, Hainan General Hospital, Haikou 570311, China)

ObjectiveTo explore the clinical effects and safety of ipratropium bromide combined with β receptor agonists in treatment of asthmatic children.MethodsThe patients were divided into control group and therapy group(n=85) randomly. On the basis of the regular treatment for asthma, the control group and therapy group were treated with ipratropium bromide, ipratropium bromide combined with salbutamol, respectively.ResultsAfter treatment, the clinical symptoms such as cough, suffocated feeling, cyanosis and difficult breathing were improved on different degree for both of the two groups. The levels of lung function indexes including FVC, FEV1, FEV1%,PEF and the total effective rate in therapy group were significantly higher than that of the control group. Besides, no significant adverse effect was observed.ConclusionIpratropium bromide combined with salbutamol can be used to relieve asthma in children effectively and synergistically. The bioavailability and the compliance of children are good.

ipratropium bromide;β receptor agonists;salbutamol;asthma;children

R 725．6

A

1005-1678(2014)02-0140-03

林濤，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：急性肺損傷發(fā)病機(jī)制與防治，E-mail：121041726@qq.com。