崔雅璠++丁櫻

[摘要] 目的 通過(guò)測(cè)定并比較紫癜性腎炎（HSPN）患兒及健康兒童血清IgA1水平，探討IgA1對(duì)HSPN發(fā)病的影響。 方法 收集2013年5~12月河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科住院的HSPN患兒40例（HSPN組）及20名健康兒童（對(duì)照組）獻(xiàn)血者血清，采用免疫比濁法測(cè)定HSPN患兒及健康兒童血清IgA的濃度；通過(guò)Jacalin親和層析法分離、純化血清，得到Jacalin結(jié)合蛋白，測(cè)定兩組血清總IgA1濃度；Jacalin結(jié)合蛋白通過(guò)分子篩層析法分離，測(cè)定兩組單聚體IgA1（mIgA1）及多聚體IgA1（pIgA1）的濃度。 結(jié)果 HSPN組及對(duì)照組血清IgA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；HSPN組血清總IgA1、mIgA1及pIgA1水平均高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 HSPN患兒血清IgA水平升高不明顯，血清中mIgA1及pIgA1水平明顯升高，提示IgA1在HSPN的發(fā)病中起一定作用。

[關(guān)鍵詞] 紫癜性腎炎；IgA1；親和層析；分子篩層析

[中圖分類號(hào)] R725.9[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-7210（2014）06（b）-0013-04

Measurement and analysis of serum IgA1 level in children with henoch-schonlein purpura nephritis

CUI Yafan1 DING Ying2

1.Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China; 2.Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of He'nan University of TCM, He'nan Province, Zhengzhou 450003, China

[Abstract] Objective To measure and compare the differences of IgA1 serum level in children with henoch-schonlein purpura nephritis (HSPN) and healthy children (control group), and discuss the impact on the disease. Methods Serums of children with HSPN (HSPN group) and healthy children from May to December 2013 in the First Affiliated Hospital of He'nan University of TCM were collected. Concentration of serum IgA in two groups were measured by immunoturbidimetry; Jacalin bound protein was separated and purified by Jacalin affinity chromatography, and concentration of total serum IgA1 in two groups were measured; monomeric IgA1 and polymeric IgA1 were separated by molecular sieve chromatography and the concentration of mIgA1 and pIgA1 of two groups were measured. Results There was no statistically significant difference of two groups in the concentration of serum IgA (P > 0.05); the concentration of total serum IgA1, mIgA1 and pIgA1 in children with HSPN was significantly higher than those of the control group, the difference was high statistically significant (P < 0.01). Conclusion The increase of the level of serum IgA in children with HSPN is not obvious, both mIgA1 and pIgA1 are elevated significantly and they may play an important role in the pathogenesis of HSPN.

[Key words] Henoch-schonlein purpura nephritis; IgA1; Affinity chromatography; Molecular sieve chromatography

紫癜性腎炎（henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN）是過(guò)敏性紫癜（anaphylactoid purpura，HSP）主要表現(xiàn)之一，是決定HSP預(yù)后的最重要因素。在我國(guó)HSPN居小兒繼發(fā)性腎病的首位，且近年來(lái)其發(fā)病率有上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害著兒童健康。目前HSPN的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IgA在腎臟的沉積與該病的發(fā)病密切相關(guān)，而研究表明，在IgA的亞型中IgA1為參與HSP及HSPN發(fā)病的主要抗體[1]。本研究通過(guò)測(cè)定HSPN患兒與健康兒童血清IgA水平，并通過(guò)特殊方法分離并測(cè)定單聚體IgA1（mIgA1）及多聚體IgA1（pIgA1）水平，探討與HSPN發(fā)病相關(guān)的IgA類型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年5~12月河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科住院的40例HSPN患兒及同期20名健康兒童作為研究對(duì)象。HSPN患兒納入HSPN組，符合臨床HSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，男23例，女17例，年齡4~18歲，平均（9.15±2.94）歲。所有患兒尿沉渣檢查紅細(xì)胞5個(gè)/HP~+++，尿蛋白+~+++，肝腎功能正常。除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型病毒性肝炎等其他疾病。腎穿刺活檢符合HSPN病理改變，其中Ⅱa型2例、Ⅱb型17例、Ⅲa型15例、Ⅲb型6例。健康兒童獻(xiàn)血者納入對(duì)照組，男8例，女12例，年齡3~14歲，平均（8.12±2.35）歲。近1個(gè)月無(wú)呼吸道、胃腸道等粘膜感染史，肝腎功能正常，無(wú)鏡下血尿和蛋白尿。

1.2 方法

1.2.1試劑與材料Agarose-Jacalin親和填料購(gòu)自Invitrogen公司，密二糖購(gòu)自Aladdin公司，小鼠抗人IgAl-UNLB（CLONE：b3506B4）抗體購(gòu)自Southern Biotechnology公司，HRP標(biāo)記-山羊抗小鼠IgG（H+L）抗體購(gòu)自中杉金橋公司，50 kD/2 mL超濾離心管購(gòu)自Pall公司。

endprint

1.2.2 血清IgA濃度的測(cè)定抽取患兒及健康兒童靜脈血5 mL，室溫下靜置30 min，3000 r/min 離心15 min，取血清利用免疫比濁法測(cè)定患兒及健康兒童血清IgA濃度，血清于-70℃凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 Jacalin親和層析血清樣品用10 mmol/L PBS pH7.4緩沖液等體積稀釋，加至Jacalin親和柱（上海同田生物技術(shù)有限公司，型號(hào)規(guī)格：TBP1002T），流速0.5 mL/min，循環(huán)上樣6次；用175 mmol/L Tris-HCl pH7.5緩沖液洗脫，直至洗脫液在280 nm的OD值小于1 mAU；收集親和柱解離樣品用超微量分光光度計(jì)測(cè)定其濃度；將解離樣品用50 kD超濾膜，4℃，4000 r/min，濃縮至0.5 mL。

1.2.4 Superdex-200分子篩層析經(jīng)濃縮的Jacalin親和柱解離樣品于Superdex-200分子篩（P1201高效液相色譜儀，大連依利特分析儀器有限公司）上樣，用10 mmol/L PBS pH 7.4緩沖液進(jìn)行洗脫，速度0.4 mL/min；通過(guò)280 nm的OD吸收值，收集洗脫峰，共4個(gè)峰；經(jīng)SDS-PAGE電泳及鼠抗人IgA1及HRP標(biāo)記的羊抗鼠抗體做Western Blot鑒定，證實(shí)第2峰及第3峰為IgA1；收集第2、3峰洗脫液，用超微量分光光度計(jì)測(cè)定其濃度。見(jiàn)圖1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

HSPN組血清總IgA濃度為0.79~5.87 mg/mL，平均（1.79±1.50） mg/mL；對(duì)照組血清總IgA濃度為0.69~2.79 mg/mL，平均（1.50±0.72）mg/mL；兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。通過(guò)Jacalin親和層析后，HSPN組總IgA1濃度為0.322~0.630 mg/mL，平均（0.573±0.107） mg/mL；對(duì)照組總IgA1濃度為0.237~0.472 mg/mL，平均（0.385±0.076）mg/mL；HSPN組總IgA1濃度顯著高于對(duì)照組（P < 0.01）。通過(guò)Superdex-200分子篩層析后，HSPN組pIgA1濃度為0.065~0.170 mg/mL，平均（0.124±0.034）mg/mL；對(duì)照組pIgA1濃度為0.058~0.095 mg/mL，平均（0.073±0.013）mg/mL。HSPN組pIgA1濃度顯著高于對(duì)照組（P < 0.01）。HSPN組mIgA1濃度為0.101~0.498 mg/mL，平均（0.346±0.092）mg/mL；對(duì)照組mIgA1濃度為0.131~0.234 mg/mL，平均（0.173±0.031）mg/mL；HSPN組mIgA1濃度顯著高于對(duì)照組（P < 0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清總IgA及各種IgA1濃度比較（x±s）

注：HSPN：紫癜性腎炎

3 討論

目前IgA與HSP及HSPN的發(fā)病密切相關(guān)已被學(xué)者公認(rèn)，有研究發(fā)現(xiàn)在HSP患者急性期血清中IgA及IgA1水平均明顯升高[2]，且有腎臟損害的患者血清IgA1水平較無(wú)腎臟損害的患者更高[3]，認(rèn)為HSPN患者血清IgA尤其是IgA1水平升高。但I(xiàn)gA在HSP及HSPN的作用機(jī)制尚不十分清楚，有人認(rèn)為IgA水平的升高可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致血管功能脆弱從而誘發(fā)血管炎性疾病[4-5]。人類免疫球蛋白A存在于血清和分泌液中，血清中IgA包括IgAl和IgA2兩種亞型，IgA1分子量為56 kD，IgA2為52 kD，兩者均以單體、二聚體、多聚體的混合形式存在。IgA1比IgA2在重鏈CH1和CH2之間多了一個(gè)可轉(zhuǎn)動(dòng)的鉸鏈區(qū)，而此鉸鏈區(qū)多個(gè)氨基酸殘基可與O-糖基連接的位點(diǎn)，HSPN的發(fā)生與IgA1的鉸鏈區(qū)與O-糖基鏈上的GalNAc連接位點(diǎn)減少有關(guān)，呈低糖基化，因此認(rèn)為IgA1的異常糖基化導(dǎo)致了HSPN的發(fā)病[6-7]，在HSPN患者中低糖基化IgA1水平明顯升高[8]。這種異常糖基化的IgA1可與某些特異性抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物（IgA1-IC）。這些IgA1-IC主要通過(guò)四種形式作用于腎小球造成損傷：①異常糖基化的IgA1以自身聚集的形式形成pIgA1，或可與血清IgG特異性結(jié)合形成IgA1-IgG-IC[9-10]，這類大分子免疫復(fù)合物更不易與肝細(xì)胞接觸，從而順利通過(guò)腎小球系膜細(xì)胞沉積于系膜區(qū)[11]；②異常糖基化的IgA1與系膜細(xì)胞上的IgA1特異性受體結(jié)合能力增強(qiáng)，更容易黏附于系膜細(xì)胞上，造成IgA1在系膜細(xì)胞上的沉積；③IgA1-IC在系膜區(qū)的沉積觸發(fā)了系膜細(xì)胞的活化、增殖、細(xì)胞因子的釋放及系膜基質(zhì)的增生[12-13]；④系膜區(qū)的IgA1可通過(guò)識(shí)別半乳糖基與pIgA1發(fā)生反應(yīng)，從而激活補(bǔ)體旁路途徑或甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑，進(jìn)而造成腎小球損傷[14]。且IgA1的糖基化程度和循環(huán)免疫復(fù)合物的分子量大小影響可激活補(bǔ)體的能力[15]。系膜細(xì)胞上存在IgA1受體，其受體-配體結(jié)合具有特異性、飽和性及激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用。異常糖基化的IgA1與受體結(jié)合力增強(qiáng)，并可影響IgA1受體的表達(dá)增加[16]。

對(duì)于血清中IgA的測(cè)定方法有很多種，如免疫比濁法、ELISA法等，但這些方法特異性偏低，不能很好地分辨IgA的亞型及單體和多聚體形式。Jacalin是菠蘿蜜種子中的主要蛋白，是一個(gè)含有兩個(gè)鏈的四聚物的凝集素，具有高度特異性的α-O-糖基可與D-Galβ1-3GalNAc結(jié)合，這個(gè)特性可以使其與各種O-糖蛋白特異性結(jié)合，尤其是人類IgA1[17]。Jacalin與人類IgA1的結(jié)合具有高度特異性，即其不與IgG、IgM、IgE結(jié)合，也不與IgA2結(jié)合，故目前廣泛用于從人血或初乳中分離、純化IgA1。蜜二糖具有很強(qiáng)的結(jié)合能力，能將與Jacalin結(jié)合的蛋白有效地洗脫出來(lái)，并且含有蜜二糖的洗脫液pH值為中性，不影響目的蛋白的性質(zhì)[18]。另外Superdex-200分子篩可有效地將分子量為10~600 kD的蛋白分離出來(lái)，IgA1的分子量在此范圍之內(nèi)。

本研究采用Jacalin親和層析從血清中分離純化獲得IgA1，通過(guò)光密度測(cè)定其濃度，結(jié)果顯示HSPN患兒總IgA1水平明顯升高，提示IgA1水平升高參與HSPN的發(fā)病。人血清中的IgA1與Jacalin結(jié)合后形成Jacalin結(jié)合蛋白，其主要包括以下4種成分：IgA的免疫復(fù)合物、pIgA1、mIgA1及非IgA1類蛋白[19]。采用分子篩層析的方法將總IgA1中的成分按分子量大小分離出來(lái)，經(jīng)鑒定證實(shí)第2峰為pIgA1，第3峰為mIgA1。測(cè)定其濃度結(jié)果顯示，HSPN患兒不論是pIgA1還是mIgA1的濃度都顯著高于健康兒童，即在HSPN患兒血清中單體和多聚體兩種形式IgA1水平均有所增加。在采用免疫比濁法測(cè)定血清總IgA濃度的結(jié)果中，HSPN組雖較對(duì)照組數(shù)值偏高，但兩組對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明HSPN患兒血清總IgA水平升高不明顯，這與本研究組在臨床回顧性研究的統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致[20]，結(jié)合IgA1水平變化結(jié)果，本研究認(rèn)為在HSPN患兒中，總IgA水平變化可能不明顯，但I(xiàn)gA1選擇性地升高。也有研究認(rèn)為，在HSPN發(fā)病機(jī)制中，結(jié)構(gòu)的異常使IgA1黏附作用增強(qiáng)，更易于形成異常糖基化IgA1的大分子免疫復(fù)合物，這種大分子復(fù)合物不易與肝細(xì)胞接觸，失去與唾液酸糖蛋白受體特異性結(jié)合的能力，使得肝臟不能清除血清中的IgA1，導(dǎo)致其水平增高[10，21-22]。因此認(rèn)為可能導(dǎo)致HSP患兒IgA免疫復(fù)合物沉積的因素并非單純由于其分泌水平增高，很大程度是因IgA1的結(jié)構(gòu)異常，從而使IgA1分子自身缺陷或降解途徑異常，導(dǎo)致血清中IgA1水平的過(guò)度增高。另一方面，現(xiàn)通常認(rèn)為在HSPN患者腎臟沉積的為pIgA1，但本研究結(jié)果顯示，mIgA1水平也升高，這提示可能mIgA1在發(fā)病中起一定的作用，究竟IgA1以何種形式在HSPN發(fā)病中起何作用，尚待進(jìn)一步的研究。

endprint

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（收稿日期：2014-04-24本文編輯：任念）

[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)81173300）。

[作者簡(jiǎn)介] 崔雅璠（1985.11-），女，北京人，北京中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)中醫(yī)兒科學(xué)專業(yè)在讀博士研究生；研究方向：中醫(yī)藥防治小兒腎臟疾病。

[通訊作者] 丁櫻（1951.2 -），女，江蘇南京人，河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師；研究方向：中醫(yī)藥防治兒科疾病。

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（收稿日期：2014-04-24本文編輯：任念）

[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)81173300）。

[作者簡(jiǎn)介] 崔雅璠（1985.11-），女，北京人，北京中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)中醫(yī)兒科學(xué)專業(yè)在讀博士研究生；研究方向：中醫(yī)藥防治小兒腎臟疾病。

[通訊作者] 丁櫻（1951.2 -），女，江蘇南京人，河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師；研究方向：中醫(yī)藥防治兒科疾病。

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