周 洋(綜述) 徐鵬舉(審校)

(1上海市影像醫(yī)學研究所 上海 200032; 2復旦大學附屬中山醫(yī)院放射科 上海 200032)

彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)和擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是一種在臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用的、檢測活體組織內(nèi)水分子隨機布朗運動的成像序列。目前,DWI和DTI通過檢測水分子的微觀運動,提供細胞密度和細胞外基質(zhì)的相關(guān)信息,主要運用于病變的檢測及定性,特別是對于腫瘤的良惡性鑒別、惡性腫瘤分級和預后判斷或預測都起著重要的作用[1]。DWI和DTI假設(shè)水分子在隨機運動情況下滿足高斯分布,然而對于真實生物而言,水分子的彌散受到局部組織結(jié)構(gòu)和病變區(qū)特殊細胞形態(tài)的影響,其運動必然是非高斯的,并且生物分子水平細胞微環(huán)境越復雜,水分子運動受到的限制越大,非高斯分布越明顯[2]。

2005年Jensen等基于DTI技術(shù)上的延伸,提出了擴散峰成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)技術(shù)[3]。DKI以非高斯分布模型為基礎(chǔ),對組織微結(jié)構(gòu)更敏感,更有利于病變的早期發(fā)現(xiàn)。其最早應(yīng)用于幫助中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷,隨著技術(shù)的發(fā)展及體部研究的增加,使得DKI在全身影像如一些特殊的部位,包括前列腺、乳腺、肝臟等方面的應(yīng)用不斷增加。本文將簡要綜述DKI的原理及在體部的應(yīng)用現(xiàn)狀和展望。

DKI模型的原理為了更好地理解DKI的概念,需要首先了解擴散現(xiàn)象和峰度系數(shù)。當水分子的擴散在各個方向上程度相同,表現(xiàn)為高斯運動,稱為各向擴散同性;若擴散程度不同,則表現(xiàn)為非高斯運動,稱為各向擴散異性。峰度(kurtosis,K)是用來定量擴散偏離高斯分布的程度。具體來說,當K=0時為高斯分布;K>0時,較高斯分布更陡峭,K<0時,較高斯分布更平緩。理論上K可以為任意值,但實際中K通常是非負值,且K值越高,代表了水擴散偏離高斯分布越明顯,組織微結(jié)構(gòu)越復雜[4]。

DKI模型公式為Sb / S0=exp(-b·Dapp +1/6·b2·Dapp2·Kapp)。其中S0表示b值為0時的信號強度,Sb表示不同b值下的信號強度。Kapp為表觀峰度系數(shù),Dapp為經(jīng)非高斯分布較正過的表觀擴散系數(shù)。與單指數(shù)DWI模型相比,DKI更好地擬合了水分子的非高斯擴散行為,特別是在高b值的情況下,DKI與磁共振信號強度的擬合度更高[3-5]。Jensen等[5]提出采集完整的DKI圖像,需要采用較高的b值,且至少需要3個b值和15個梯度擴散方向。

DKI技術(shù)?？色@得的主要參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis,MK)、軸向峰度(axial kurtosis,AK)、徑向峰度(radical kurtosis,RK)、峰度分數(shù)各向異性(kurtosis anisotropy,KA)及擴散峰度各向異性(diffusional kurtosis anisotropy,DKA),同時也能獲得傳統(tǒng)擴散張量參數(shù),包括各向異性分數(shù)(fractional anisotropy,FA)、平均擴散系數(shù)(mean diffusion,MD)、軸向擴散張量(axial diffusion,AD)和徑向擴散張量(radical diffusion,RD)。MK是DKI臨床應(yīng)用中最常用的指標,定義為所有空間各梯度方向擴散峰度的平均值,是反映擴散受限程度的無量綱參數(shù)。感興趣區(qū)(region of interest,ROI)內(nèi)結(jié)構(gòu)越復雜,水分子非高斯擴散受限越顯著,MK值越大;AK指擴散張量平行方向上的平均擴散峰度,RK指擴散張量垂直方向上的平均擴散峰度,兩者分別量化了平行和垂直方向上的非高斯擴散受限程度,其值越大,表示擴散受限越明顯[6-7]。

DKI的臨床應(yīng)用

肺 由于空氣污染、吸煙等理化因子、生物因子的吸入以及社會老齡化,呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率高居不下。肺功能檢查(pulmonary function tests,PFTs)是呼吸系統(tǒng)常用的檢查之一,能早期檢出肺組織及呼吸道的病變。然而,肺功能檢查只能顯示廣泛病變,不能對局限性病灶提示功能上的改變。其他的檢查方法如高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)和肺臟核素閃爍法可以提供肺形態(tài)學和功能學信息,但都有各自的局限性。之前有學者已經(jīng)證實通過DWI序列檢測超極化惰性He3氣體在肺泡水平的彌散,能夠用來評估肺氣腫時肺泡的擴張程度[8-9]。但受限于He3的短T2,DWI往往只能檢測短時間和短距離的彌散。隨后,Trampel等[10]的初步研究顯示,DKI序列能檢測出He3氣體在更遠距離的細支氣管和支氣管中的彌散,在4名健康人和1名小氣道疾病患者的比較中,發(fā)現(xiàn)雖然表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值沒有明顯的區(qū)別,但小氣道疾病患者的Kapp值明顯減小。由于實驗樣本數(shù)較小,還需更多的研究來證實DKI序列在小氣道疾病中的價值。最近在一項32例肺結(jié)節(jié)患者的研究中,Das等[11]發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的MK值明顯高于良性結(jié)節(jié),表明惡性結(jié)節(jié)的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)更復雜,水分子在惡性結(jié)節(jié)中的非高斯擴散更明顯,但在與傳統(tǒng)DWI序列比較中,發(fā)現(xiàn)MK值和ADC值并沒有明顯區(qū)別。有文獻表明肺腺癌峰度擴散成像DKI在預測腫瘤的靶向治療的預后方面顯示出很好的前景,如Yuan等[12]通過試驗并進行多變量分析,發(fā)現(xiàn)對于ⅢA-Ⅳ的晚期肺腺癌,90th Kapp值是預測EGFR突變的獨立影響因子,其優(yōu)勢比(odds ratio,OR)值為-1.657。

乳腺 近幾年,越來越多的研究顯示對乳腺MR成像聯(lián)合使用DWI序列,能提高T1動態(tài)增強對乳腺病變檢測的準確性,并揭示了惡性病變的平均ADC值要明顯低于正常組織和良性病變[13]。然而,測量的ADC值在良惡性病變中有較大重疊,如何確定合理閾值來準確分辨良惡性仍然有較大爭議。ADC值的重疊可能是由于DWI假設(shè)水分子運動是不受限的高斯運動,然而人類女性乳腺含有大量致密的纖維組織和腺體,水分子的運動往往是非高斯的。DKI能量化乳腺組織的擴散信息,并提供ADC外其他更多的參數(shù),是對傳統(tǒng)DWI技術(shù)的良好補充。

有研究發(fā)現(xiàn)MK值在乳腺惡性病變中明顯高于良性組織,MD值在惡性病變中明顯低于良性病變。Wu等[14]在實驗中采用ROC曲線比較了參數(shù)MK和MD,MD/MK截止值為1.58 (×10-3mm2/s)/0.69,MD/MK診斷惡性病變的敏感性和特異性分別為79.3%/84.2% 和92.9%/92.9%,MD/MK的 AUC值為0.86/0.92.提示我們參數(shù)MK相比于MD,可能是未來檢測乳腺疾病更優(yōu)的選擇。Nogueira等[15]對36例患者的44個病灶的研究也證實了MK參數(shù)的優(yōu)越性,他們發(fā)現(xiàn)參數(shù)ADC、MD、MK在浸潤性導管腺癌和纖維腺瘤間均有明顯區(qū)別(P=0.016、0.022、0.016),而在辨別纖維腺瘤和纖維囊性病變時,只有MK顯示明顯區(qū)別(P=0.016)。這可能是因為MK參數(shù)對病變內(nèi)結(jié)構(gòu)的微小變化更敏感,有較好的診斷效能。Ki-67抗原常被用來評估乳腺癌的增殖活動,Ki-67高表達意味著更高的復發(fā)風險和更短的生存期[16]。在一項97例乳腺病變患者的研究中,Sun等[17]研究了Ki-67抗原的表達水平與DKI參數(shù)之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)在低分化或Ki-67基因高表達的乳腺癌病變中,K值更高,D更低,差異有統(tǒng)計學意義;此外DKI參數(shù)K及D與DWI參數(shù)ADC相比,在診斷病灶的良惡性方面,三者敏感性相同(95%),但DKI參數(shù)的特異性更高(Kvs.Dvs.ADC:83%vs.83%vs.76%,P<0.01)。這些結(jié)論說明DKI在鑒別乳腺癌、評估其腫瘤增殖程度方面有較高的潛能,值得更多的探索和關(guān)注。

肝臟 肝臟纖維化是慢性肝病肝臟損傷修復過程的重要標志[18],長期持續(xù)的肝臟纖維化會發(fā)展成肝硬化,而肝硬化患者又是肝癌的高危人群。準確分析肝臟纖維化程度對慢性肝病及肝癌的治療和預后有著重要意義。很多研究證實DWI在慢性肝病的纖維化嚴重程度分級中有良好效果,肝纖維化程度越高的患者,其ADC值越明顯低于那些沒有或輕度纖維化的患者。但在高b值的條件下,DWI函數(shù)模型會出現(xiàn)明顯偏移[19]。Anderson等[20]通過對肝纖維化小鼠模型的離體肝臟進行DKI檢測,發(fā)現(xiàn)在高b值的情況下,參數(shù)Dapp和肝纖維化程度有著明顯關(guān)聯(lián),同時,隨著肝纖維化加重,參數(shù)K值明顯增大。Sheng等[21]在活體肝硬化小鼠模型內(nèi)比較了DWI和DKI序列,卻發(fā)現(xiàn)肝纖維化程度與ADC和MD存在明顯負相關(guān),但與K值的關(guān)聯(lián)卻較弱。α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)的表達是肝纖維化的關(guān)鍵因子,ADC和MD與α-SMA明顯相關(guān),與K值關(guān)聯(lián)較弱[22]。目前,針對K值在肝纖維化的診斷和預測方面的研究仍然較少,所以其參考價值仍存在較大爭議。除此以外,國外學者對DKI在肝癌中應(yīng)用的前景作了探討。Rosenkrantz等[23]對12例人體新鮮移植肝在體外行DKI掃描,結(jié)果顯示肝癌組織與正常肝實質(zhì)的對比有差異,同時計算變異系數(shù),參數(shù)K均優(yōu)于ADC;Goshima等[24]對112個肝癌病灶的研究顯示,在實行了TACE和RFA后,壞死的肝癌組織MK值明顯下降,而存活腫瘤MK值輕度降低。這可能是因為壞死的癌細胞失去了細胞活性,破裂溶解,對水擴散的限制減少。當前,DKI在肝臟中的應(yīng)用有限,并且大部分是基于動物模型或離體實驗,而人活體的肝臟DKI成像影響因素較多,包括呼吸和心臟搏動的影響,脂肪變性或鐵沉積等有關(guān)混雜效應(yīng)對信號的影響等。

腎臟 DKI作為一種新的磁共振功能成像技術(shù),在腎臟方面的應(yīng)用仍相對較少。Pentang等[25]首先將DKI運用在腎臟中,對10名健康志愿者使用了3個b值(0、300、600 s/mm2)和30個梯度方向進行采集,獲得了較好的圖像質(zhì)量,在感興趣區(qū)(ROI)對ADC、FA、MK 3個值進一步分析發(fā)現(xiàn)三者在腎髓質(zhì)(ADC=2.82 × 10-3mm2/s ± 0.25,FA=0.42 ± 0.05,MK=0.78 ± 0.07 )和腎皮質(zhì)(ADC=3.60 × 10-3mm2/s ± 0.28,FA=0.18 ± 0.04,MK=0.94 ± 0.07)中有顯著區(qū)別(P<0.001)。隨后,Huang等[26]對 41名健康志愿者的研究也證實了DKI在人類腎臟運用的可行性,他們發(fā)現(xiàn)測量的腎髓質(zhì)中的峰度參數(shù)MK、AK、RK 明顯高于腎皮質(zhì)(P<0.001 ),而腎髓質(zhì)的彌散參數(shù)MD、RD、AD均低于腎皮質(zhì),FA高于腎皮質(zhì)。這可能是由于腎髓質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)更復雜,腎小管壁緊密連接等原因使得水分子偏離高斯運動。

前列腺 DKI作為一種無創(chuàng)檢查的新技術(shù),其在前列腺疾病方面的探索已有報道。Quentin等[27]采用4種b值(0、300、600、1 000 s/mm2)和20種不同的梯度方向,比較了前列腺癌、前列腺炎、正常外周帶和中央帶組織中DKI的各參數(shù),發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者的AK和MK值明顯高于前列腺炎癥、正常的前列腺外周帶和中央帶,差異有統(tǒng)計學意義。臨床上,當應(yīng)用MRI成像鑒別移行帶的前列腺癌(prostatic cancer,PCa)和良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)時一直比較困難,而DKI新技術(shù)的出現(xiàn)可能會帶來一定幫助。Tamura等[28]對前列腺癌、非間質(zhì)增生為主型良性前列腺增生(non stromal BPH )、間質(zhì)增生為主型前列腺增生(stromal BPH )和正常外周帶的研究發(fā)現(xiàn),前列腺癌與非間質(zhì)增生為主型前列腺增生的D值和K值均有明顯區(qū)別;雖然在PCa與間質(zhì)增生為主型BPH之間k值差異無統(tǒng)計學意義,但有趨勢表明癌組織的K值要高于間質(zhì)增生為主型BPH(P=0.051)。同時在鑒別前列腺癌和正常前列腺外周帶方面,K值較ADC值、D值敏感性更高,三者分別為95%、75%和75%。Gleason分級根據(jù)腺體的分化程度,是目前被廣泛采用的前列腺癌組織學分級方法,其與前列癌的生物學行為和預后有較好的相關(guān)性,是臨床制訂治療方案的重要參考指標[29]。MRI與DKI結(jié)合相較于傳統(tǒng)的影像學方法及臨床檢查,可能更有助于前列腺癌的分級評價。Rosenkrantz等[30]對58例前列腺外周帶癌患者采用超聲引導下6針穿刺法,統(tǒng)計得到51處Gleason評分>6,70處Gleason評分<6。對病灶行DKI掃描,發(fā)現(xiàn)癌灶組織的K值明顯高于正常組織,同時,Gleason高評分的癌組織其K值也明顯高于Gleason低評分的癌組織。Wang等[31]的研究也證實了K值與Gleason評分之間存在明顯的相關(guān)性。

直腸癌 隨著生活水平的提高,直腸癌的發(fā)病率逐年提高,已經(jīng)成為消化道最常見的惡性腫瘤。直腸癌術(shù)前精準分級是臨床醫(yī)師制訂合理的治療方案及評估預后的關(guān)鍵[32]。當前直腸癌應(yīng)用的組織學分級主要有WHO和PDC兩種[33-34]。Zhu等[35]分析了56例直腸DKI參數(shù)(峰度系數(shù)和擴散系數(shù))與DWI參數(shù)值,發(fā)現(xiàn)K值和WHO分級成弱相關(guān)(r=0.293,95% CI:0.033～0.516),D和ADC與WHO分級沒有明顯相關(guān)性(r=-0.128,95% CI:-0.378～0.140;r=-0.115,95% CI:-0.367～0.153)。然而當采用PDC分級時,K值與PDC分級顯著正相關(guān)(r=0.797,95%CI:0.675～0.876),D和ADC與PDC分級中度負相關(guān) (r=- 0.486,95%CI:-0.664～ -0.256;r=-0.406,95%CI:-0.605～-0.161),并且峰度K與PDC分級的關(guān)聯(lián)性要優(yōu)于D和ADC,因此DKI也許可以成為直腸癌分級的一個新的評價指標。

對高?；颊哌M行術(shù)前新輔助化療被證實能夠減少術(shù)后復發(fā)和提高患者生存率。DKI在鑒別直腸癌是否發(fā)生術(shù)前遠處轉(zhuǎn)移的應(yīng)用已有報道,Yu等[36]對 27例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和31未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的直腸癌患者行DKI和DWI掃描,采用統(tǒng)計直方圖分析參數(shù),發(fā)現(xiàn)10thDapp和10thADC在發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者組中均明顯低于未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者組,同時10thDapp較10thADC有著更高的特異性和AUC值。這可能是由以下原因造成:容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的病灶惡性程度更高,結(jié)構(gòu)更復雜,細胞內(nèi)部有絲分裂活動更活躍,細胞增殖更快,水分子的非高斯運動更符合DKI模型。隨后Yu等[37]對41例局部晚期直腸癌患者分別于新輔助化療前后行DKI和DWI掃描,測量并分析了有效組及無效組患者治療前后的K、D及ADC值,結(jié)果顯示治療前10thDapp差異具有統(tǒng)計學意義,其在新輔助化療無效組患者中明顯低于有效組患者(P=0.036),同時,ΔADC(ΔADC=ADC治療前-ADC治療后)、 ΔDapp(ΔDapp=Dapp治療前-Dapp治療后)以及rΔADC(rΔADC=ΔADC / ADC治療前)、rΔDapp(rΔDapp=ΔDapp / Dapp治療前)在有效組和無效組中明顯不同,其中rΔDapp對預測療效最敏感(100%),AUC值最大(0.859)。上述研究表明,DKI與傳統(tǒng)DWI均可預測局限性晚期直腸癌對新輔助化療的療效,但DKI優(yōu)于DWI。

其他 此外,DKI參數(shù)作為一種新的影像生物學標記,對人體體部的其他疾病研究,如肝外膽管癌分級[38]、膀胱癌分級[39]、食管疾病[40]等方面也有相關(guān)研究報道,均顯示了較好的可行性。

存在的問題目前,DKI在體部的應(yīng)用尚處于早期階段,還存在一些問題:(1)人體體部大部分組織信號衰減較快,T2弛豫較短;(2)體部組織的信號采集也更容易受呼吸和心臟運動的影響;(3)如何選擇合適的b值、確定彌散方向的數(shù)目、減少掃描時間以及在高b值的情況下保證圖像的信噪比等研究還有待進一步深入。

結(jié)語DKI是近年發(fā)展起來的磁共振新技術(shù),最大優(yōu)勢是對組織微細結(jié)構(gòu)改變更敏感,不僅能檢測水分子在細胞外的彌散運動、細胞的排列、細胞密度的改變、腺體的增加、細胞膜的完整性,還能檢測細胞內(nèi)微環(huán)境變化導致的水分子彌散受限,例如細胞內(nèi)核質(zhì)比的改變、蛋白質(zhì)對水的吸附作用等,這些信息能很好地反映疾病的變化。相信隨著DKI技術(shù)的發(fā)展,在體部病變的良惡性鑒別、腫瘤分級、療效評估及預后預測等方面的應(yīng)用會更加廣泛。