陳 雁 李虹慶

腫瘤部位與胸腔相連的晚期惡性腫瘤患者都存在惡性胸腹腔積液發(fā)生的可能，尤其是以晚期肺癌、乳腺癌和肝癌更為多見，往往存在積液量多、產(chǎn)生速度快等特點，導致大量的蛋白丟失，加速患者死亡，所以有效地控制惡性胸水是延長晚期癌癥患者生存時間的手段之一[1]。近年來通過中心靜脈導管實施持續(xù)的胸腔閉式引流，操作簡單，還能進行逆向的胸膜腔內(nèi)注藥，得到廣大醫(yī)務人員和患者的認可[2]。本研究主要探討卡介菌多糖溫熱法胸腔給藥治療惡性胸腔積液的價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2012年12月我院收治的轉(zhuǎn)移性惡性胸腔積液患者100例，隨機分為2組，各50例，其中觀察組：男性23例，女性27例，年齡51～84歲，平均(68.9±3.1)歲，腫瘤病程1～11年，平均(4.9±1.0)年，原發(fā)腫瘤：肺癌20例，乳腺癌16例，肝癌12例，其他2例；對照組：男性24例，女性26例，年齡52～84歲，平均(68.8±3.2)歲，腫瘤病程1～11年，平均(4.8±1.0)年，原發(fā)腫瘤：肺癌21例，乳腺癌14例，肝癌13例，其他2例。2組性別、年齡、腫瘤病程及原發(fā)腫瘤等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者入院后均簽署知情同意書，并申報醫(yī)院倫理委員會批準，在全身化療基礎上，實施對癥支持治療，另外針對惡性轉(zhuǎn)移性的胸腔積液，對照組使用順鉑(齊魯制藥有限公司 國藥準字H37021362)60 mg加生理鹽水稀釋成50 ml通過中心靜脈導管逆行推注進入胸腔，觀察組則使用卡介菌多糖核酸(浙江萬馬藥業(yè)有限公司 國藥準字S33020001)6 ml加生理鹽水稀釋成50 ml通過中心靜脈導管逆行推注進入胸腔，2組均將生理鹽水溶液溫度控制在42 ℃左右，比較2組治療前后T細胞亞群變化情況，治療后白蛋白、總蛋白變化及治療期間發(fā)生的不良反應。

1.3 惡性轉(zhuǎn)移性胸腔積液的療效評價標準

評價標準采用由Millar所制的標準，共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、微小反應(MR)和進展(PD)。CR為胸水持續(xù)1個月完全消失；PR為50%以上的胸水持續(xù)1個月消失；MR為25%～50%的胸水持續(xù)1個月消失；PD為胸水出現(xiàn)增加。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 治療前后2組T細胞亞群情況比較

觀察組治療后CD3、CD4和CD8比率均顯著高于治療前及治療后的對照組(P均<0.05)，CD4/CD8比值低于治療前及治療后的對照組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組T細胞亞群情況比較

注：■為與治療前比較,P<0.05,★為與對照組比較,P<0.05。

2.2 2組不良反應比較

治療過程中觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐、白細胞減少及腎功能損傷的比率少于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組不良反應比較(例，%)

2.3 治療后2組白蛋白及總蛋白變化情況

治療后觀察組白蛋白及總蛋白水平均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療后2組白蛋白及總蛋白變化情況

2.4 2組患者的臨床療效對比

觀察組的臨床總有效率為86.0%，對照組為40.0%，2組總有效率比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=22.467，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者的臨床療效對比(例，%)

3 討論

惡性胸水反復生成主要是因為腫瘤細胞侵犯胸腔并阻塞正常胸腔的淋巴管所致，有效地解除胸水對于提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，延長患者生存時間均有一定的價值，對于全身性的化療，雖可在一定程度上控制腫瘤發(fā)展，可對于惡性胸水的治療效果十分有限。胸腔內(nèi)溫熱注射治療是近年興起的治療方法，常用藥物有順鉑、華蟾素等[3],對于卡介菌多糖核酸胸腔內(nèi)注射亦有少量報道，但其機制尚未明確。卡介菌多糖核酸是一種新型的非特異性免疫調(diào)節(jié)劑[4],通過其溫熱法胸腔內(nèi)注射，能有效地抑制腫瘤細胞的生長，提高機體免疫力，并起到胸腔粘連的作用。

國外研究提示惡性腫瘤組織對溫度的耐受性顯著低于正常人體組織，高溫對癌細胞具有直接的殺滅作用[5],體外實驗提示，溫度維持在42 ℃以上60 min，對癌細胞具有顯著的殺滅作用，而且高溫還能提高抗腫瘤藥物在腫瘤組織中的濃度，從而有效地降低腫瘤組織對化療藥物的耐受性，在微觀上還可以提高細胞的通透性，對于提高抗腫瘤藥物透過細胞膜和細胞壁均有十分重要的影響[6]。針對轉(zhuǎn)移性腫瘤引起的惡性胸腔積液，使用溫熱法進行胸腔注藥時，胸腔內(nèi)局部受熱時，正常的胸膜上皮組織由于有良好的血液循環(huán)可充分散熱，而轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的血流緩慢，散熱困難，溫度明顯升高，當腫瘤組織處于殺傷溫度時正常組織的溫度可相對較低，故局部熱療的安全性較高?？ń榫嗵鞘强ń槊缤ㄟ^熱酚法所提取的多糖與核酸的聯(lián)合制劑，具有細胞免疫和體液免疫的雙向免疫調(diào)節(jié)功能，其在提高單核巨噬細胞吞噬能力的同時，促進自然殺滅細胞的活化，增強T淋巴細胞的細胞毒作用，以誘導白細胞介素-1、6及干擾素等的形成，達到殺傷和(或)抑制癌細胞生長的目的[7]。

本研究對照組使用的順鉑，是一種濃度依賴性的細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，具有廣譜抗腫瘤作用，雖然其臨床作用較為明確但是通過胸腔注射后消化道不良反應明顯，而且存在嚴重的骨髓抑制作用和腎臟毒性，而限制其臨床推廣。本研究觀察組使用的卡介菌多糖核酸對紅細胞、淋巴細胞、中性粒細胞有一定提升作用，可拮抗順鉑的骨髓抑制作用[8]。所以觀察組較少發(fā)生白細胞減少，同時其發(fā)生惡心嘔吐和腎功能損傷的比率亦顯著降低。通過胸膜腔內(nèi)直接注入溫熱卡介菌多糖還能起到胸膜固定的作用，使胸膜腔閉合，減少和防止惡性胸水的形成，從而減少了因大量胸水導致的蛋白丟失及反復胸腔穿刺引起的胸膜腔感染[9]。本研究結果顯示治療后觀察組白蛋白及總蛋白水平均高于對照組，有效地證明了以上觀點。本研究結果顯示觀察組的臨床總有效率為86.0%，對照組為40.0%，兩組總有效率比較差異具有統(tǒng)計學意義?？ń榫嗵菍τ诹馨图毎⒓t細胞以及中性粒細胞均存在促進增高的功能,它能夠抑制順鉑對骨髓的抵制作用。據(jù)報道[6]，采用卡介菌多糖核酸治療惡性轉(zhuǎn)移性胸腔積液的總有效率約為70.0%,本研究的臨床總有效率為86.0%，兩組的差異具有統(tǒng)計學意義?？ń榫嗵呛怂岜软樸K具有更好的抑制惡性轉(zhuǎn)移性癌癥細胞的作用。另有研究稱溫熱法聯(lián)合與卡介菌多糖核酸胸腔內(nèi)注射具有較好的協(xié)同效應，可有效的增加癌細胞的細胞膜對抗腫瘤藥物的通透性，而增強藥物的細胞毒作用[10]。胸腔內(nèi)注射溫熱卡介菌多糖核酸，通過高溫殺滅腫瘤細胞的同時，提高了患者機體免疫力，刺激機體單核巨噬細胞釋放各種促炎因子，引起藥物性胸膜炎，使得臟層和壁層胸膜出現(xiàn)粘連，固定胸膜腔而減少胸水的生成，是一種有效的控制惡性胸水的方法。

綜上所述，胸腔內(nèi)逆行注射溫熱卡介菌多糖核酸，通過高溫殺滅腫瘤細胞，提高了患者免疫力，減少了胸腔積液的形成，其療效明顯優(yōu)于使用順鉑的臨床療效。此外胸腔內(nèi)逆行注射溫熱卡介菌多糖核酸臨床不良反應相對較少，對于惡性轉(zhuǎn)移性胸腔積液患者的生活質(zhì)量的改善以及生存期的延長具有十分重要的作用，可以在臨床上實施應用并推廣。

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