段昕波，劉 偉

(1. 河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000;2. 河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200)

放射治療是胸部腫瘤的主要治療手段之一，但其常見(jiàn)并發(fā)癥——放射性肺損傷常使放療劑量受到限制。放射性肺損傷又稱為放射性肺病，是胸部腫瘤放射治療中最常見(jiàn)、最重要的并發(fā)癥，可導(dǎo)致腫瘤局部控制率的降低甚至放療的中斷并直接影響放射治療計(jì)劃的評(píng)定和患者的生存質(zhì)量[1]，甚至可致相關(guān)性死亡。河北省人民醫(yī)院腫瘤科2010年8月—2012年3月采用痰熱清注射液防治放射性肺損傷取得一定的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇河北省人民醫(yī)院上述時(shí)期收治肺癌患者70例，均經(jīng)病理、臨床癥狀、胸片或CT等明確診斷，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：Karnofsky 評(píng)分<60分；心電圖異常；體溫>37.5 ℃,超聲提示中等量以上的胸水；GPT、GGT、ALP、DB、TB、Cr異常；全血細(xì)胞分析中血紅蛋白<90 g/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109L-1,血小板計(jì)數(shù)<100×109L-1。按患者入院順序隨機(jī)分為2組：治療組35例,男25例,女18例；年齡(60.20±9.70)歲。對(duì)照組35例,男26例，女9例；年齡(62.20±11.50)歲。2組性別、年齡、病理分型、臨床分期與Karnofsky評(píng)分比較無(wú)顯著性差異(P均>0.05)。本試驗(yàn)經(jīng)過(guò)醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 患者均采用6 MV X線治療，常規(guī)分割劑量200 Gy/次，5次/周，腫瘤累積劑量60～66 Gy，肺的照射體積均滿足V20 20%～30%。治療組于放療同時(shí)應(yīng)用痰熱清注射液(上海凱寶藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030054)20 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注,1次/d,直至放療結(jié)束。2組病例對(duì)癥治療、支持治療條件相同。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1放射性肺損傷評(píng)價(jià) 急性放射性肺損傷根據(jù)RTOG標(biāo)準(zhǔn)分0～4級(jí)。0級(jí):無(wú)變化;1級(jí):輕微的干咳或用力時(shí)呼吸困難;2級(jí):持續(xù)性咳嗽,需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥,輕微用力時(shí)呼吸困難,X 線片無(wú)變化或有輕微棉絮狀或片狀影;3級(jí): 嚴(yán)重咳嗽;4級(jí):呼吸功能不全,持續(xù)性吸氧或輔助通氣。臨床癥狀2級(jí)者為觀察指標(biāo)，從放療第15天開(kāi)始密切觀察患者的臨床癥狀如咳嗽、活動(dòng)后胸悶、氣短等。注意感染發(fā)熱情況。觀察2組放射性肺損傷發(fā)生例數(shù)、發(fā)生時(shí)肺所受放射劑量、發(fā)生肺損傷的時(shí)間。

1.3.2血漿IL-1檢測(cè) 于放療開(kāi)始前及放療結(jié)束時(shí)抽取空腹靜脈血3 mL,凝固后立即離心(3 000 r/min,共10 min),用于檢測(cè)血漿中IL-1的水平。采用法國(guó)Diaclone公司生產(chǎn)的試劑盒經(jīng)ELISA法進(jìn)行測(cè)定；嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行測(cè)定，定標(biāo)結(jié)果及質(zhì)量控制均在要求范圍內(nèi)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。均數(shù)間比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間百分率的比較采用2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=20.05。

2 結(jié) 果

2.1治療情況 治療組1例因腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移終止治療，1例隨診期間因腫瘤進(jìn)展死亡，失訪1例，其余32例完成試驗(yàn)納入統(tǒng)計(jì)，對(duì)照組2例隨診期間因腫瘤進(jìn)展死亡，失訪2例，其中31例完成試驗(yàn)納入統(tǒng)計(jì)。2組脫藥率比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

2.2放射性肺損傷評(píng)價(jià) 治療組放射性肺損傷發(fā)生率低,出現(xiàn)損傷時(shí)肺受照放射劑量高,發(fā)生放射性肺損傷的時(shí)間晚,與對(duì)照組比較均有顯著性差異(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組放射性肺損傷相關(guān)指標(biāo)比較

注:①與對(duì)照組比較,P<0.05。

2.3放療前后血漿IL-1水平比較 放療后對(duì)照組血漿IL-1水平明顯升高，與治療組比較有顯著性差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組放療前后血漿IL-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4藥物不良反應(yīng) 2組均無(wú)過(guò)敏、皮疹、靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

急性放射性肺損傷是肺癌放射治療最常見(jiàn)的并發(fā)癥，常發(fā)生于放射治療開(kāi)始后的3～6周, 3個(gè)月后則較少出現(xiàn)。隨著放療技術(shù)的發(fā)展及先進(jìn)放療技術(shù)的應(yīng)用，放射性肺損傷發(fā)生率有所下降，但仍高于15%[2]。目前尚未完全闡明放射性肺損傷的發(fā)生機(jī)制。研究顯示，放射性肺損傷是多因素參與的多細(xì)胞-因子的級(jí)聯(lián)效應(yīng)的結(jié)果，與靶細(xì)胞損傷和活性氧自由基、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)均有密切關(guān)系[3]。最新研究指出，放射性肺損傷還與基因多態(tài)性有關(guān)[4]。放射性肺損傷的早期表現(xiàn)為放射性肺炎，多在放療后1～3個(gè)月發(fā)生，與腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1和單核細(xì)胞趨化蛋白等致炎細(xì)胞因子密切相關(guān)，特別是TNF和IL-1。放射性肺纖維化是晚期放射性肺損傷，由氧化應(yīng)激和慢性炎性反應(yīng)所引起，與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的表達(dá)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活的關(guān)系最為密切，也與晚期促炎因子IL-10密切相關(guān)[5]，同時(shí)與肺成纖維細(xì)胞的活化與增殖有關(guān)，經(jīng)照射后肺成纖維細(xì)胞活化為功能活躍的肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而參與放射性肺纖維化的形成[6]。并不是所有的纖維前病變都能演變成纖維性病變, 這與放射范圍的大小、腫瘤位置、劑量分次、患者狀況都有很大關(guān)系。如果能在纖維前階段及時(shí)采取有效措施, 阻斷纖維化進(jìn)程, 能在一定程度上減少肺纖維化的發(fā)生。

放射性頂肺損傷的發(fā)展具有不可逆轉(zhuǎn)性，所以預(yù)防更重于治療。目前，放射性肺損傷的防護(hù)研究以藥物防護(hù)劑的研發(fā)為主，輔以先進(jìn)放療技術(shù)的應(yīng)用。在放射性肺損傷的治療上,西藥仍是以腎上腺皮質(zhì)激素為主，合并感染者可加用抗生素治療，輔以非甾體類藥物來(lái)減輕已發(fā)生的全身或局部癥狀。但由于激素類藥物的不良反應(yīng)較大, 在臨床應(yīng)用上仍有諸多限制與不良影響。自20世紀(jì)70年代起，中藥由于其不良反應(yīng)小，作用穩(wěn)定，療效確切等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)越來(lái)越受到重視。隨著研究的深入，中醫(yī)中藥用于防治放射性肺損傷方面有了許多新的成果，其在放射性肺損傷的防護(hù)中顯示出日益明顯的效應(yīng)。

痰熱清注射液由山羊角、熊膽粉、黃芩、金銀花、連翹等組方，以黃芩為君藥，熊膽粉、山羊角為臣藥，金銀花為佐藥，連翹為使藥。方中黃芩具有對(duì)INF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用[7]，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，體外實(shí)驗(yàn)表明黃芩提取物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞有抑制作用，并對(duì)苯并芘、黃曲霉素誘發(fā)的細(xì)胞突變有顯著抑制作用。熊膽清熱解毒、祛風(fēng)止痙、清肝利膽，此外，熊膽粉還具有解熱、止咳、鎮(zhèn)痛、抑制血栓形成、改善微循環(huán)等作用[8]。山羊角有解熱、鎮(zhèn)痛、止痙、化痰、免疫調(diào)節(jié)等功效，二藥可加強(qiáng)清熱解毒之功。金銀花、連翹清熱解毒，疏風(fēng)散熱，其提取物試驗(yàn)除對(duì)癌細(xì)胞有抑制作用外，還有增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，有較廣的抗炎、抗病原微生物、解熱及免疫調(diào)節(jié)等作用，對(duì)多種致病的桿菌、球菌、沙門菌有較強(qiáng)的抑制作用且有顯著的抗病毒作用。連翹還具有清除自由基作用[9]。以上五味中藥相輔相成，全方具備了養(yǎng)陰清肺、活血化瘀、清熱解毒、消腫散結(jié)、化痰、止咳、平喘、抑菌消炎、免疫調(diào)節(jié)、降壓、抗驚厥和鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛之功效，目前已廣泛應(yīng)用于治療急性上呼吸道感染、急性肺炎等疾病。隨著對(duì)其研究的不斷深入，該藥在臨床上的許多新用途已逐漸被開(kāi)發(fā)。

痰熱清能夠通過(guò)抑制放射性肺損傷過(guò)程中的多種因子達(dá)到抗炎和抗纖維化作用從而最終抑制其發(fā)生和發(fā)展。其可以保護(hù)胸部放療患者的正常組織, 提高胸部放射劑量, 從而提高了腫瘤的局部控制率, 有益于患者放療后肺功能的保護(hù)及損傷后的恢復(fù)，延長(zhǎng)了患者的生存期, 改善了其生活質(zhì)量。痰熱清干預(yù)內(nèi)毒血癥病理過(guò)程中可以顯著降低炎性因子TGF-β、IL-1、IL-6表達(dá)，對(duì)放射性肺損傷進(jìn)展的不同環(huán)節(jié)有干預(yù)阻抑或減輕作用。此外，多項(xiàng)研究表明，痰熱清還具有預(yù)防化學(xué)性靜脈炎[10]、治療腫瘤熱[11]、惡性腫瘤合并肺感染[12]、惡性腫瘤合并真菌感染[13]、惡性腫瘤伴胸腔積液[14]、頭頸部放療口腔黏膜反應(yīng)、化療輔助等多方面作用。

本實(shí)驗(yàn)初步顯示在一定范圍內(nèi)(V20在20%～30%)痰熱清注射液能有效降低放射性肺炎的發(fā)生率并延遲發(fā)生放射性肺炎的發(fā)生時(shí)間；放射治療后兩組血漿血漿IL-1含量比較均有顯著性差異，且未出現(xiàn)過(guò)敏、皮疹、靜脈炎等明顯藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，使用痰熱清注射液可保護(hù)胸部放療患者的正常組織, 提高胸部放射劑量及腫瘤的局部控制率, 延長(zhǎng)了患者的生存期, 改善了患者的生活質(zhì)量，顯示了良好的應(yīng)用前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王曉紅，李義慧，楊俊泉，等. 痰熱清注射液對(duì)血漿內(nèi)皮素-1的影響及防治放射性肺損傷的療效觀察[J]. 中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2008,11(12):1823-1825

[2] Jenkins P,Welsh A. Computed tomography appearanceof early radiation injury to the lung: correlation with clinical and dosimetric factors[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(1):97-103

[3] 李鳳玉,劉秀芳,張建宇. 放射性肺損傷發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)醫(yī)學(xué),2009,17(3):576-578

[4] Takigawa N,Kiura K,Segawa Y,et al. Benefitsand adverse events among elderly patients receiving concurrent chemoradiotherapy for locally advanced nonsmallcell lung cancer: analysis of the Okayama Lung Cancer Study Group trial 0007[J]. J Thorac Oncol,2011,6(6):1087-1091

[5] Zhao W,Robbina ME. Inflammation and chronicoxidative stress in radiation-induced late normal tissueinjury:therapeutic complications[J]. Curr Med Chem,2009,16(2):130-143

[6] 劉來(lái)昱,丁軼,李啟生,等. 放射性肺損傷肺成纖維細(xì)胞的活化機(jī)制研究[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,30(5):1082-1084

[7] 黃玲，朱錦錦，鄺棗園，等. 黃芩苷對(duì)TNF-α誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷影影[J]. 中藥藥理與臨床，2008，24(2):13-16

[8] 蘇雪梅，蘇青. 痰熱清注射液治療老年慢性支氣管炎急性發(fā)作療效觀[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2005，14(12):301-302

[9] 曲歡歡，李白雪，燕菲，等. 用清除自由基DPPH 法評(píng)價(jià)連翹不同部位抗氧化作用[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2008，15(增):78-80

[10] 朱其勇. 痰熱清注射液預(yù)防化學(xué)性靜脈炎的療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,15(14)：1908

[11]王志剛，王洋，黃虎，等. 痰熱清注射液聯(lián)合化療治療難治性腫瘤熱療效觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2010，19(2)：208-209

[12] 張曉峰. 痰熱清注射液臨床應(yīng)用概況[J]. 河南中醫(yī),2006,26(4)：84-85

[13] 王建中,張和峰,吳春迎. 痰熱清注射液佐治晚期肺癌合并肺白色念珠菌感染臨床觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥,2011,20(11)：1846-1847

[14] 廖強(qiáng). 痰熱清注射液聯(lián)合左氧氟沙星治療肺部惡性腫瘤伴胸腔積液[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2009,18(9):1517