劉紫艷, 田航宇, 邢文溪, 劉樾彤, 李 明

云南大學生命科學學院, 云南省高校動物遺傳多樣性和進化重點實驗室, 昆明 650091

親環(huán)素A(cyclophylin A，CypA)于1984年首次從牛胸腺細胞中提取得到，屬于親環(huán)素蛋白家族成員之一[1]，被認為是一種免疫蛋白。親環(huán)素是高度保守、廣泛分布的蛋白家族，也稱為親免素，其中CypA分布最為廣泛，幾乎存在于所有的原核和真核生物細胞中。CypA是環(huán)孢霉素A(cyclosporin A，CsA)在細胞內(nèi)的主要受體，所以又被稱為環(huán)孢霉素A結(jié)合蛋白。CsA是由11 個氨基酸組成的環(huán)狀多肽，是具有免疫抑制劑活性的真菌代謝產(chǎn)物，在臨床上用于治療器官移植后產(chǎn)生的免疫排斥反應，對抑制自身免疫疾病也有重要作用，因此認為CypA參與了體內(nèi)的免疫抑制過程[2]。其后有大量研究表明，CypA除了具有免疫抑制功能外，還參與了生物體內(nèi)許多其他重要生理功能，本文就CypA在蛋白折疊、免疫抑制、炎癥反應、病毒感染、細胞凋亡以及植物方面的功能進行綜述。

1 CypA在細胞內(nèi)的生化反應機制

1.1分子伴侶

CypA在各種生物組織的廣泛分布和表達，意味著CypA可能參與了細胞內(nèi)的一些普遍性的生化功能。新生蛋白的正確折疊以及生物大分子的自我組裝需要肽鏈的N末端肽鍵的順反式異構(gòu)化。親環(huán)素蛋白家族的一個共同特征是其核心結(jié)構(gòu)域中具有肽脯氨酰順/反異構(gòu)酶(peptidylprolylcis-transisomerase，PPIase)活性，親環(huán)素的多樣性由核心結(jié)構(gòu)域側(cè)面的N端和C端的氨基酸序列差異引起。CypA的PPIase中心能識別肽鏈中脯氨酸殘基，通過催化脯氨酸肽鍵由反式變?yōu)轫樖?，從而迅速有效地整合新合成的蛋白質(zhì)，改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，加速細胞內(nèi)新生蛋白的折疊、裝配和遷移，并參與調(diào)節(jié)有絲分裂、RNA成熟和DNA降解等[3]。缺少親環(huán)素會導致蛋白質(zhì)再折疊緩慢，而如果在蛋白折疊的過程中發(fā)生錯誤，就可能誘發(fā)異常蛋白，這可能會導致自身免疫疾病[4]。腫瘤發(fā)生過程中信號通路的不當激活可能造成一些蛋白復合物的錯誤折疊和斷裂，而CypA的分子伴侶活性可修補這些錯誤并可維持蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，這可能是CypA幫助腫瘤發(fā)生和存活的一個重要原因[5,6]。另外，CypA還在穩(wěn)定多蛋白復合體，如Ca2+通道、類固醇激素受體和酪氨酸激酶受體等扮演重要角色，同時還參與了Pre-mRNA的剪接，RNA-RNA螺旋中斷等[7]。

1.2信號分子

CypA除了通過協(xié)助蛋白折疊發(fā)揮著分子伴侶的作用外，大量研究表明，CypA可以作為一種信號分子，參與多方面的生理功能，例如炎癥發(fā)生等。當機體組織受到損傷而發(fā)生炎癥時，炎癥區(qū)的多種細胞會分泌CypA。如在心肌炎中，活化的巨噬細胞和淋巴細胞，以及平滑肌細胞會分泌CypA，分泌到細胞外的CypA與其受體蛋白EMMPRIN(CD147)結(jié)合，一方面可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)，發(fā)揮心肌重構(gòu)的作用；另一方面激活炎癥途徑(inflammatory pathways)，主要是通過上調(diào)單核細胞分泌的EMMPRIN受體IL-6和TNF-α來參與炎癥反應，因此，CypA可以作為心肌損傷的一個檢測信號指標來判斷心肌炎的病理情況[8]。在細胞凋亡、免疫抑制等方面，CypA作為一種信號分子，也參與了許多信號傳導的過程。

2 CypA在哺乳動物中的生物活性

2.1介導CsA的免疫抑制

CsA是廣泛使用的一種免疫抑制藥物，CypA是其在哺乳動物中分離純化的第一個靶標分子。 在T細胞中，神經(jīng)鈣蛋白(calcineurin，CaN)是活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)的一個調(diào)控蛋白，其活性受Ca2+和及鈣調(diào)素(calmodulin，CaM)調(diào)節(jié)。NFAT是一個具有多向調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子，如調(diào)節(jié)T細胞的活化、分化和自身耐受性等。CsA通過與CypA結(jié)合，形成CsA-CypA復合物，再與CaN結(jié)合形成CsA-CypA-CaN復合物，從而抑制CaN的活性，使NFAT不能被去磷酸化，阻斷了NFAT從胞漿到細胞核的轉(zhuǎn)移，其下游的相關蛋白的轉(zhuǎn)錄活動被抑制，T 細胞活化所必需的一些細胞因子如IL-2等表達受阻，從而抑制了T細胞的增殖和活化，免疫反應被抑制[9～11](見圖1)。本實驗室在研究昆蟲的細胞免疫反應中，發(fā)現(xiàn)了與哺乳動物非常不同的免疫抑制機制，當寄生蜂寄生斜紋夜蛾時，CypA和CypD可能參與了促進寄主血細胞的凋亡，從而抑制了寄主的免疫反應(未發(fā)表數(shù)據(jù))。

圖1 CypA參與免疫抑制信號通路模式圖

對于CypA的PPIase活性中心是否參與了免疫抑制，目前還具有爭議。雖然有研究表明PPIase活性中心也是CsA的結(jié)合位點，但該位點結(jié)合CsA后不能再與其他底物結(jié)合。此外，Cyp A 與CsA 結(jié)合后，其PPIase 活性被抑制，但不影響CypA的免疫抑制功能[12]。CsA能抑制CypA的PPIase活性，但卻不能抑制其他免疫抑制劑蛋白受體的PPIase活性[13]。

2.2參與炎癥反應

體內(nèi)外的研究表明，CypA是一種氧化應激誘導分泌因子，在炎癥反應中產(chǎn)生的一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS),如H2O2可刺激多種細胞分泌CypA，該過程需要Rho GTP酶(包括RhoA、Cdc42和Rac1)的參與，分泌到細胞外的CypA還可以通過NF-κB途徑放大ROS的產(chǎn)生。CypA同時也是直接的炎癥細胞趨化物質(zhì)，可誘導炎癥細胞分泌IL-6，通過活化NF-κB通路，刺激單核巨噬細胞的細胞/化學因子表達，如TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-8和IL-1。最后，CypA通過激活MMPs調(diào)節(jié)膠原蛋白水解活性，為炎癥細胞遷移創(chuàng)造條件。在CypA基因敲除型(CypA-/-)小鼠體內(nèi)，炎癥細胞遷移到內(nèi)膜明顯減少，在CypA 過表達的老鼠體內(nèi)卻增加[14～16]。目前，已經(jīng)在多種炎癥疾病中檢測到了CypA的高表達，如動脈粥樣硬化[17]、風濕性關節(jié)炎[18]、敗血癥[19]和炎癥心臟病[20]。

目前，研究發(fā)現(xiàn)在炎癥反應中，分泌到細胞外的CypA可引起細胞內(nèi)相關因子的產(chǎn)生和酶的激活，這與其受體膜蛋白CD147的表達存在密切關系。在炎癥反應中，兩者表達水平上調(diào)是重疊的，都可通過趨化因子作用使免疫細胞向炎癥部位聚集，引起快速的炎癥反應；而當阻斷CypA與CD147的結(jié)合時，這種反應下降，細胞內(nèi)的MMPs活性降低，IL-6和TNF-α表達下降，這說明CypA主要是與CD147結(jié)合激活了下游通路[8，21，22]。

2.3CypA與細胞凋亡

CypA作為一個炎癥因子在參與炎癥反應的過程中就與細胞凋亡存在密切關系[23]。早在1994年，Montague等[24]就發(fā)現(xiàn)CypA具有核酸內(nèi)切酶的活性，具有降解超螺旋DNA的能力。與細胞凋亡時DNA降解的產(chǎn)物類似，在Ca2+或(和)Mg2+存在的情況下，CypA可以切割單鏈或雙鏈DNA，切割產(chǎn)物中帶3′-OH末端[25]；另一方面，在神經(jīng)細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，當有外源因子或凋亡信號存在時，啟動細胞凋亡信號的傳導過程需要激活Bax或CypD，誘發(fā)凋亡誘導因子(AIF)從線粒體進入細胞質(zhì)，與CypA結(jié)合成復合物，再共同轉(zhuǎn)運進入細胞核，與DNA結(jié)合位點結(jié)合形成AIF-CypA-DNA復合物，進而引起染色體凝集和DNA呈大片段(約50kb)斷裂，且AIF的促凋亡活性不受caspases抑制劑的影響，屬于非caspases依賴性的凋亡途徑(見圖2)。與CypA類似，AIF也非常保守，是系統(tǒng)進化上很古老的一個凋亡效應分子，其促凋亡作用不依賴于caspases的存在[25～28]。

圖2 CypA參與細胞凋亡信號通路模式圖

但在腫瘤發(fā)生中，腫瘤細胞中會過度表達CypA，一方面通過隔離細胞色素C(cytochrome C，Cyt C)，使下游的凋亡蛋白caspase 9不能被激活，從而使腫瘤細胞躲避細胞凋亡程序，幫助腫瘤細胞的存活[29]；另一方面可能通過活化ERK1/2和p38MAPK信號途徑，促進腫瘤細胞的增殖[30]。在過表達的CypA促進癌細胞增殖的過程中，主要通過細胞表面的CD147發(fā)揮信號傳導的作用[22]。Yuan等[31]的研究顯示，內(nèi)皮細胞外的CypA可以激活Akt和NF-κB信號通路，提高下游抗凋亡蛋白Bcl-2的表達；當細胞內(nèi)的CypA被沉默時，凋亡蛋白caspase 3的表達和細胞凋亡受到抑制。這些結(jié)果提示CypA在不同的細胞中發(fā)揮著不同的生理生化功能，甚至是功能相反的作用。

2.4參與病毒感染

一方面親環(huán)蛋白可協(xié)助外源病毒對機體的感染，如CypA可與人類免疫缺陷病毒(HIV)gag基因編碼的衣殼蛋白p24結(jié)合，促進HIV-1 病毒感染人體并在機體內(nèi)復制，這被認為是HIV-1完全性感染中的一個必要環(huán)節(jié)。HIV 病毒衣殼蛋白的N 端的暴露部分連接到CypA 的袢環(huán)上，通過PPIase活性，促進HIV衣殼蛋白復合物分解。在該過程中，CypA還可以幫助HIV病毒衣殼蛋白逃脫人類細胞的抗病毒作用。CsA可以競爭性地抑制CypA與病毒衣殼蛋白的相互作用，從而阻斷HIV病毒的感染，另一種可以阻止CypA與HIV病毒衣殼蛋白結(jié)合的是三模體蛋白5α (TRIM5α)[32，33]。另一方面，CypA可以通過抑制病毒的復制來阻止病毒感染。He等[34]的研究表明，CypA可通過促進宿主干擾素-β(INF-β)的分泌來抑制輪狀病毒的復制，從而降低病感染的風險。上述結(jié)果說明，CypA針對不同細胞表現(xiàn)出顯著不同的生化功能，可能對不同的病毒采取了差異化策略，因此不能簡單地把CypA基因歸納為抗病毒基因或協(xié)助病毒感染的基因。

3 植物親環(huán)素的功能

植物親環(huán)素與其他生物親環(huán)素的結(jié)構(gòu)具有一定的相似性，但植物親環(huán)素還含有植物特有的一個帶正電荷的7個氨基酸插入序列(KS/MGKPLH)[35]。在功能上，植物親環(huán)素也具有與其他生物類似的多種功能，如參與蛋白合成、參與生物脅迫與免疫反應。在蛋白合成方面，與親環(huán)素在動物中的功能類似，主要體現(xiàn)在參與蛋白折疊，從而有助于蛋白質(zhì)的迅速合成和穩(wěn)定[35]。在脅迫環(huán)境中積累的植物親環(huán)素是否參與了植物的免疫和防衛(wèi)反應，目前研究顯示植物親環(huán)素也具有與動物類似的免疫功能。辣椒親環(huán)素CaCyp1在病原菌感染時會被強烈誘導表達并積累[36]；在蠶豆保衛(wèi)細胞中，親環(huán)素和環(huán)孢素A的復合物能夠抑制免疫抑制劑靶物質(zhì)鈣調(diào)磷酸酶的活性[37]，而鈣調(diào)磷酸酶是參與免疫反應的一個重要蛋白。水稻親環(huán)素因Cyp1能夠抑制稻瘟病菌附著孢形成和菌絲生長[38]。大白菜親環(huán)素C-Cyp具有抗真菌活性，可抑制真菌病原體生長，參與許多植物的防衛(wèi)反應[39]。以上研究表明植物親環(huán)素基因在受到病原刺激時也會大量表達，并能夠抑制病菌的生長，從而提高植物的抗病和抗逆能力。

此外，植物Cyp還在環(huán)境脅迫應答中扮演重要角色。許多最新的研究表明，當植物處在不同的逆境環(huán)境或?qū)χ参镞M行脅迫處理時，親環(huán)素基因會大量表達。如，當在干旱條件下，對棉花親環(huán)素基因GhCyp1進行RT-PCR分析表明，該基因在葉片中的表達量在2 h內(nèi)迅速升高[40]；低氮脅迫誘導下，煙草葉片中大量表達親環(huán)素基因[41]；大豆和玉米的親環(huán)素基因在各種逆境脅迫條件下出現(xiàn)mRNA的積累[42]；鹽、熱激等條件可強烈誘導水芹親環(huán)素基因ThCyp1表達[43]。這些結(jié)果表明親環(huán)素作為一種植物脅迫應答蛋白，在應答脅迫的過程中，可能參與了多種生理生化反應，從而調(diào)節(jié)植物的抗逆性。

4 展望

作為在生物中廣泛分布一種蛋白質(zhì)，CypA具有多方面的功能，參與了分子伴侶、免疫抑制、炎癥、細胞凋亡、病毒感染和脅迫應答等多方面的生理生化功能，此外，CypA還在介導膽固醇流出、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)膽固醇的動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用，與動脈粥樣硬化發(fā)生有關[44]。親環(huán)素基因非常保守，在動植物中的某些生物學活性也具有一定的相似性，如參與機體防御反應時上調(diào)表達。CypA參與動物炎癥反應，能夠介導免疫抑制，因此在醫(yī)學上常常作為某些炎癥疾病的診斷標記；植物親環(huán)素在病原菌刺激下大量表達，能夠抑制病菌生長，植物親環(huán)素還可參與到環(huán)境脅迫因子的應答中以增強植物的抗逆性。目前研究發(fā)現(xiàn)的這些功能還存在碎片化的特點，要深入理解CypA的功能及其調(diào)控網(wǎng)絡，還需要對其進行系統(tǒng)化的研究，這對于開發(fā)以CypA為分子靶標的新型藥物，攻克病毒感染、免疫疾病，提升植物的抗逆性等具有重要意義。

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