隋東江 王蓉美 李偉生 趙海霞 李海燕

肺癌是1種高發(fā)病率以及高死亡率的惡性腫瘤疾病，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)大約占肺癌的80%。而其中60%的患者在就診時肺癌就已經(jīng)是晚期，臨床上主要的治療手段是采用以化療為主的綜合療法進(jìn)行治療[1-2]。吉非替尼為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，為首個獲準(zhǔn)上市的用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物。本研究回顧性分析采用口服吉非替尼進(jìn)行治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料，觀察吉非替尼對晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和毒副作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年5月至2013年1月在我院化療失敗的68例采用口服吉非替尼進(jìn)行治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中男性35例，女性33例，年齡32～85歲，平均年齡(53.5±6.1)歲；其中25例患者吸煙，均為男性，其他患者不吸煙；病理類型：腺癌38例(55.89%)，鱗癌30例(44.12%)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌的患者；②所有患者均是不能耐受化療或化療失敗的患者；③在治療前無肝腎功能以及血常規(guī)的異常；④肺內(nèi)存在至少一個可測量的病灶。⑤預(yù)計生存期超過3個月。

1.2 治療方法

68例患者在治療開始前的3周內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)的體格檢查以及實驗室檢查(尿液分析、血液分析、肝腎功能)，胸腹部CT和心電圖檢查，當(dāng)做基線值。所有患者口服吉非替尼片(阿斯利康公司生產(chǎn)，250 mg/片)，每天在大約相同的時間點口服吉非替尼1片，1次/天，28天為1個周期，直到患者出現(xiàn)不能耐受的藥物毒性，在疾病進(jìn)展或者發(fā)生死亡時停藥。治療1個周期或3個周期進(jìn)行療效評價，以后的每3個周期進(jìn)行1次療效評價，同時記錄患者的不良反應(yīng)。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

在治療前后對肺部影像學(xué)的改變情況進(jìn)行相關(guān)的復(fù)查，對于至少完成2個周期以上的患者進(jìn)行腫瘤病灶的測量和評估，同時進(jìn)行CR或者RR的確認(rèn)，療效評價具體標(biāo)準(zhǔn)按照WHO的實體瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為4個等級，部分緩解(PR)、完全緩解(CR)、進(jìn)展(PD)以及穩(wěn)定(SD)，其中CR+PR為有效。在治療的每周對患者的血常規(guī)和肝腎功能以及電解質(zhì)和心電圖等進(jìn)行復(fù)查。并且詳細(xì)記錄和分析在治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中計數(shù)資料采用百分比表示，并用χ2檢驗，若P<0.05則為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

CR 3例，PR 21例，SD 27 例，PD 17 例。治療有效24例(35.29%)，疾病控制51例(75.00%)。女性患者的療效明顯優(yōu)于男性患者，腺癌患者療效明顯優(yōu)于鱗癌患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05；而療效與是否采取化療和有無吸煙史無關(guān)，P>0.05，見表1。

表1 68例患者的治療療效情況(例，%)

2.2 不良反應(yīng)

經(jīng)過口服吉非替尼片治療后，患者的主要不良反應(yīng)：皮疹40例(58.82%)、腹瀉23例(33.82%)、惡心18例(26.47%)、皮膚干燥11例(16.18%)，癥狀均不嚴(yán)重，經(jīng)過相應(yīng)的對癥處理，患者均可耐受。

3 討論

全身化療是目前治療晚期NSCLC的主要手段之一，而其中的奈達(dá)鉑則作為新型的鉑類抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床。有研究已經(jīng)表明使用奈達(dá)鉑化療對晚期的NSCLC有一定的臨床療效。長春瑞濱是一種抑制細(xì)胞有絲分裂進(jìn)而影響細(xì)胞周期的特性藥物，與奈達(dá)鉑聯(lián)合用藥治療NSCLC，其總有效率可以達(dá)到33%[3-5]，但是如果二線治療失敗后，則沒有更有效的理想的三線藥物治療方案。有研究表明，通過阻斷EGFR可以使腫瘤細(xì)胞的生長受到一定的抑制，中性成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子以及TGF-A的減少，可以抑制組織血管的生成[6-9]。EGFR 酪氨酸激酶能夠被相關(guān)藥物選擇性從胞膜內(nèi)的抑制或者被單克隆抗體自細(xì)胞外配體的結(jié)合點的競爭性阻斷作用[10-11]，所以啟動EGFR信號的傳導(dǎo)是惡性腫瘤發(fā)生的一個關(guān)鍵點。激活的EGFR能夠?qū)е孪鄳?yīng)的細(xì)胞增殖以及大量血管的生成，研究表明，50%～80%的NSCLC患者體內(nèi)存在EGFR的表達(dá)或者過度表達(dá)，因此如何有效地阻斷EGFR信號的傳導(dǎo)，是靶向治療的一個關(guān)鍵步驟。已有研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼是一種選擇性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)，通過和三磷酸腺苷的競爭催化區(qū)結(jié)合位點的結(jié)合，阻斷EGFR-TK信號的傳導(dǎo)，進(jìn)而起到抑制腫瘤生長的作用[12-13]。吉非替尼為一種可以口服的具有選擇性的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，EGFR酪氨酸激酶的活性受到抑制，繼而可以阻斷下游信號的傳導(dǎo)，增加了腫瘤細(xì)胞凋亡的數(shù)量，從而起到了抗腫瘤的有效作用。吉非替尼是在2005年3月首次在我國獲準(zhǔn)上市，其主要是可以競爭性和EGFR-TK的催化區(qū)M8-ATP位點相結(jié)合，抑制了表皮生長因子受體磷酸化作用，達(dá)到了抗腫瘤血管生成的作用[14-16]。

有實驗報道顯示，在用藥1周內(nèi)，患者客觀緩解程度和癥狀的改善程度明顯有一定關(guān)系，其中有癥狀改善的患者的中位生存時間明顯比沒有癥狀改善的患者的中位生存時間長[17]。本研究結(jié)果顯示治療有效24例(35.29%)，疾病控制51例(75.00%)。其中的女性患者的療效明顯優(yōu)于男性患者，腺癌患者療效明顯優(yōu)于鱗癌患者的療效，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05，而對于是否采取化療和有無吸煙史相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05。有研究報道，吉非替尼在治療NSCLC 時的主要毒副作用為皮疹與腹瀉，多是1～2級，可逆轉(zhuǎn)[18]。本研究結(jié)果顯示，服藥后的不良反應(yīng)包括皮疹40例、腹瀉23例、惡心18例、皮膚干燥11例，所占比例分別為58.82%、33.82%、26.47%、16.18%，癥狀均不嚴(yán)重，經(jīng)過相應(yīng)的對癥處理，患者均可耐受。

綜上所述，吉非替尼對于不能耐受化療以及經(jīng)過多程化療療效欠佳的患者有較好療效，對晚期非小細(xì)胞肺癌療效較好，其中對于女性以及腺癌的患者治療效果更好，值得在臨床進(jìn)行深入研究。

[1] 朱 鵬.探討非小細(xì)胞肺癌的基本特點在“治未病”的應(yīng)用〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志,2011,38(8):1526-1527.

[2] 徐春華,謝海燕.非小細(xì)胞肺癌患者紅細(xì)胞沉降率與生存期的相關(guān)性〔J〕.新醫(yī)學(xué),2011,42(2):100-101.

[3] 黎文婷,鄒學(xué)森.非小細(xì)胞肺癌分子分型及檢測的臨床路徑探討〔J〕.醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2012,33(8B):44-45,59.

[4] 楊軍禮,張秀春,袁霞妹,等.姑息化療EGFR-TKI治療失敗后晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效觀察〔J〕.實用腫瘤雜志,2011,26(1):55-58.

[5] 叢珊亭,時圣彬,馬廷行.DC/CIK在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展〔J〕.實用癌癥雜志,2012,27(3):315-316,326.

[6] 陸朝云.國產(chǎn)與進(jìn)口紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2012,27(3):301-302.

[7] 譚曉紅,楊 曉.非小細(xì)胞肺癌靶向治療的臨床前研究進(jìn)展〔J〕.生命科學(xué),2011,23(4):353-358.

[8] 徐春華,于力克,張 宇,等.化療對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者淋巴細(xì)胞亞群的影響〔J〕.實用腫瘤雜志,2011,26(2):150-153.

[9] 劉智華,周業(yè)琳,潘純國.酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床分析〔J〕.山東醫(yī)藥,2012,52(40):49-52.

[10] 朱海生,嚴(yán)浩林,黃文麗,等.老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌三維適形放射治療的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2011,26(2):169-172.

[11] Hirsch FR,Jotte RM,Berry CA.Quality of care of patients with non-small-cell lung cancer:a report of a performance improvement initiative〔J〕.Cancer Control,2013,21(1):90-97.

[12] Kuykendall A,Chiappori A.Advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer:case report,literature review,and treatment recommendations〔J〕.Cancer Control,2013,21(1):67-73.

[13] Aggarwal C,Li L,Borghaei H,et al.Multidisciplinary therapy of stage ⅢA non-small-cell lung cancer:long-term outcome of chemoradiation with or without surgery〔J〕.Cancer Control,2013,21(1):57-62.

[14] Byron E,Pinder-Schenck M.Systemic and targeted therapies for early-stage lung cancer〔J〕.Cancer Control,2013,21(1):21-31.

[15] Wang J,Yang B,Han L.Demethylation of miR-9-3 and miR-193a genes suppresses proliferation and promotes apoptosis in Non-small cell lung cancer cell lines〔J〕.Cell Physiol Biochem,2013,32(6):1707-1719.

[16] Jian-Wei B,Yi-Min M.Expression levels of ERCC1 and RRM1 mRNA and clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Pak J Med Sci,2013,29(5):1158-1161.

[17] 玄香蘭,周彩存,安昌善.不同用藥順序吉非替尼、多西他賽聯(lián)用對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的體外抑制作用〔J〕.山東醫(yī)藥,2012,52(17):32-34.

[18] 陸新岸.生脈注射液聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌生活質(zhì)量及免疫功能的影響〔J〕.陜西中醫(yī),2011,32(4):389-391.