朱俊強(qiáng)

大腸癌(CRC)是全世界第三大常見的惡性腫瘤，僅在歐洲，2002年就有超過37萬人罹患該病，占全部癌癥的12%，死亡人數(shù)大約為20萬人[1]。在世界范圍內(nèi)，2008年已經(jīng)確診超過120萬個(gè)新病例和608,700的死亡病例[2]。整塊切除原發(fā)腫瘤和清除區(qū)域淋巴結(jié)是治療疾病的基石。CRC的預(yù)后與通過腸壁的腫瘤浸潤程度以及淋巴結(jié)累及存在密切聯(lián)系。目前尚無專門報(bào)道淋巴結(jié)比例(LNR)與腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性文獻(xiàn)，為了獲得更好的預(yù)后因素分析結(jié)果。本研究提供LNR與Ⅲ期結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)及生存關(guān)系的信息,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究遵循第7版AJCC/ UICC TNM惡性腫瘤的分期指導(dǎo)原則[3]。本研究收集了我院腫瘤科自2007-2012年所有接受根治術(shù)的原發(fā)性大腸癌III期患者。70例Ⅲ期結(jié)腸癌患者，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。平均隨訪時(shí)間為31.89個(gè)月(中位數(shù)33，范圍172)。手術(shù)死亡率為2.9%。腫瘤復(fù)發(fā)13例。僅1例3年后復(fù)發(fā)， 85%的患者術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。在研究過程中，7例死亡，包括死于手術(shù)的。根據(jù)惡性腫瘤的AJCC/ UICC TNM分類第7版，5例ⅢA期，57例ⅢB期和8例ⅢC期[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤下緣必須高于腹膜反折。排除標(biāo)準(zhǔn)：①R1或R2切除術(shù)(腫瘤浸潤在切緣或1 mm之內(nèi)，沒切除殘余腫瘤);②不同的區(qū)域存在同時(shí)性大腸腫瘤，要求部分或全部切除結(jié)腸;③家族性腺瘤性息肉?。虎苎仔阅c道疾病;⑤其他原發(fā)惡性腫瘤。

1.2 方法

手術(shù)標(biāo)本用10%的中性緩沖福爾馬林液固定。檢查淋巴結(jié)數(shù)量。每例病例，均檢測(cè)到12個(gè)以上淋巴結(jié)。采用卡諾方案解決脂肪間隙的淋巴結(jié)。組織用石蠟包埋，蘇木精-伊紅染色。

1.3 數(shù)據(jù)采集

臨床病理參數(shù)包括：年齡，性別，腫瘤部位，基線癌胚抗原(CEA)的血清水平，體重指數(shù)(BMI)，手術(shù)類型，腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TNM分期，病理分化程度，淋巴管或靜脈浸潤，切除節(jié)點(diǎn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目，淋巴結(jié)比例，輔助化療方案及隨訪時(shí)間。生存期為研究當(dāng)日至腫瘤復(fù)發(fā)日。

1.4 隨訪

所有患者均隨訪，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次，術(shù)后3年內(nèi)每6個(gè)月隨訪一次，然后每年一次。必要時(shí)進(jìn)行額外隨訪。檢查項(xiàng)目包括癌胚抗原，胸部X線和肝臟B超檢查。術(shù)后一年，行結(jié)腸鏡檢查和腹部電腦斷層掃描。疑似復(fù)發(fā)時(shí)，行其他的影像學(xué)檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析?？ǚ綑z驗(yàn)用于分類變量組間比較。連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，研究獨(dú)立影響結(jié)果的變量。只有具備趨勢(shì)意義時(shí)，單因素分析進(jìn)入多因素分析。生存曲線估計(jì)采用Kaplan-Meier法，并使用對(duì)數(shù)秩比較。進(jìn)行ROC分析找到最好的淋巴結(jié)節(jié)點(diǎn)比值。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

單因素分析發(fā)現(xiàn)4個(gè)因素可預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)：CEA，N分期，淋巴結(jié)陽性數(shù)目，淋巴結(jié)比例。淋巴結(jié)比例相關(guān)性最強(qiáng)，見表1。

多變量分析結(jié)果顯示這些因素都不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，但淋巴結(jié)比例具有危險(xiǎn)傾向見表2。淋巴結(jié)比例是腫瘤復(fù)發(fā)唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.029，危險(xiǎn)比為74.887，95%置信區(qū)間1.5503617.011)。ROC分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)比值為0.1491(臨界值0.15)時(shí)，可以預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。

根據(jù)淋巴結(jié)的比例將患者進(jìn)行分組。淋巴結(jié)比<0.15有38例，淋巴結(jié)比>0.15有32例。兩組特性見表3。淋巴結(jié)比<0.15的患者，3年無病生存率較高，為90%。

3 討論

惡性腫瘤的TNM分類的目標(biāo)主要為：幫助臨床醫(yī)生做出治療規(guī)劃；提供一些提示性預(yù)后信息，以協(xié)助治療結(jié)果的評(píng)價(jià)；促進(jìn)治療中心之間的信息交流；促進(jìn)人類癌癥的研究[5]。自六版起，AJCC和國際抗癌聯(lián)盟在減少Ⅲ期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)方面不懈努力著?；颊咴诘冖驛階段，ⅢB和ⅢC的細(xì)分是就最好的證明。

表1 腫瘤復(fù)發(fā)單因素分析

表2 多變量分析

LNR已被提議作為比淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目更好的預(yù)后危險(xiǎn)因素，我們的研究清楚地表明了這一因素與腫瘤復(fù)發(fā)的密切聯(lián)系。然而，為了將這一成果整合在腫瘤的分期系統(tǒng)中，LNR必須被簡化為臨界值，而不是作為連續(xù)變量進(jìn)行研究。我們認(rèn)為，通過ROC分析確定的臨界值，是1種更好的研究方式[6]。之前的兩個(gè)研究小組基于不同的結(jié)果，評(píng)估ROC方法預(yù)測(cè)三期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的適用性。Galizia等研究LNR對(duì)特異性疾病生存例的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.18為臨界值[7]。Greenberg等應(yīng)用ROC分析總生存期，確定0.13為最佳臨界值[8]。我們的研究是在無病生存率使用此方法的，確定0.15為臨界值。三個(gè)獨(dú)立的研究，根據(jù)不同的結(jié)果卻得出類似的LNR臨界值，因此可以考慮在未來版本的TNM分期中，加入這一檢測(cè)工具，使其更加完善。一些研究表明，結(jié)腸癌和直腸癌復(fù)發(fā)之間的差異在于淋巴結(jié)擴(kuò)散模式。因此，在結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的臨界值可能不適于直腸癌[9]。其實(shí)，對(duì)直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)臨界值范圍從0.21到0.60不等。這種變化可以通過術(shù)前放療程度進(jìn)行解釋。因此建議患者的淋巴結(jié)應(yīng)提前單獨(dú)進(jìn)行放療。

表3 淋巴結(jié)比例(例，%)

這項(xiàng)研究只包括患者的大腸腫瘤。雖然有些患者直腸乙狀結(jié)腸交界處腫瘤也包括在內(nèi)，但腫瘤邊界可能位于直腸上段。這也可能導(dǎo)致本研究數(shù)據(jù)存在偏差。根據(jù)患者的淋巴結(jié)比分層顯示，患者的LNR大于或等于0.15時(shí)，陽性的節(jié)點(diǎn)數(shù)目較高。造成這一結(jié)果的原因可能是免疫系統(tǒng)引起的。因?yàn)?，患者的淋巴?jié)點(diǎn)數(shù)目能夠反映，至少部分反映腫瘤和宿主之間的潛在關(guān)系。高倫等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腫瘤類型，密度，可能比標(biāo)準(zhǔn)的組織病理學(xué)分期方法能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)一些病人免疫細(xì)胞的位置，和結(jié)腸癌癥的形成模式。George等在對(duì)結(jié)腸癌患者的淋巴節(jié)點(diǎn)和生存率之間的關(guān)系進(jìn)行研究時(shí)，觀察到淋巴細(xì)胞浸潤突出的患者具有生存優(yōu)勢(shì)。這些患者也往往呈現(xiàn)較高的淋巴結(jié)數(shù)[10]。因此，LNR可以作為比轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)目更好的預(yù)后危險(xiǎn)因素，因?yàn)樗黾恿艘粋€(gè)新的層面，分期，甚至提供有關(guān)腫瘤侵襲性的信息。

總之，淋巴結(jié)比例是結(jié)腸癌腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。未來版本的惡性腫瘤TNM分類應(yīng)該考慮在III期患者的分層中列入這一因素。

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