朱志真 石建華 侯 森

晚期非小細(xì)胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)常常累及胸膜而引起大量胸腔積液，而大量胸腔積液又會(huì)降低患者的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)功能，甚至危及生命，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。目前對(duì)于晚期NSCLC合并胸腔積液的治療效果并不理想，多為姑息性治療，控制惡性胸腔積液、改善患者的生存質(zhì)量是晚期NSCLC治療的一大難題。有研究發(fā)現(xiàn)吡柔比星胸腔穿刺局部灌注治療NSCLC合并惡性胸腔積液效果顯著[2]。本次研究通過(guò)觀察恩度聯(lián)合順鉑局部治療NSCLC合并胸腔積液的療效，并比較治療前后胸腔積液中VEGF、HIF-1的變化，探討局部化療的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年9月至2013年3月在我科住院治療的30例NSCLC合并胸腔積液患者為研究對(duì)象。所有患者均經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)或胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診，其中腺癌19例，鱗癌10例，腺鱗癌1例。根據(jù)胸部 X 線片和 B 超檢查評(píng)估胸腔積液量，12例患者積液均超過(guò)第5前肋下緣，且液性暗區(qū)>3 cm；18例患者超過(guò)第 2 前肋下緣，且液性暗區(qū)>6 cm。30例中男性20例，女性10例，年齡51～67歲，平均(60.1±5.2)歲，KPS 評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。所有患者無(wú)化療禁忌證，近期均未接受胸腔注入治療。

1.2 治療方法

在B超定位下用 S 型引流管行胸腔閉式引流，一般首次引流量不超過(guò)1 000 ml，余下積液可在48～72 h 內(nèi)充分引流。引流完全后將順鉑DDP 60 mg以及恩度60 mg分別溶于20 ml生理鹽水，并經(jīng)引流管注入胸腔，肝素帽封管。局部灌注后要求患者緩慢順時(shí)針或逆時(shí)針變換體位，以利于藥物與胸膜廣泛接觸，72 h后開(kāi)放引流管，并再次向胸腔內(nèi)灌注治療，每周2次，連續(xù)2周。詳細(xì)記錄每次化療期間的反應(yīng)，給予止吐、水化等對(duì)癥支持治療，根據(jù)化療期間B超、血常規(guī)、肝腎功能等檢查結(jié)果評(píng)估療效和不良反應(yīng)，記錄患者化療前后胸腔積液VEGF、HIF-1α水平以及生活質(zhì)量變化情況。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量評(píng)估 按照 WHO 標(biāo)準(zhǔn)將化療效果分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無(wú)效(NC)，進(jìn)展(PD)?？傆行?CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。不良反應(yīng)按 WHO 化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。生活質(zhì)量評(píng)估依據(jù) KPS評(píng)分，化療結(jié)束后 KPS 增加超過(guò)10分為病情改善，KPS降低超過(guò)10分為病情惡化，變化在0～10分以?xún)?nèi)為病情穩(wěn)定。

1.3.2 胸腔積液VEGF、HIF-1α水平測(cè)定 患者均于胸腹腔治療前及治療后第7天分別采集胸腹腔積液3 ml，采用雙抗體夾心 ELISA 法檢測(cè)胸腔積液HIF-1α、VEGF水平。標(biāo)本采集后1 000 r/min 離心約15 min，取上清液于低溫-20 ℃冰箱保存，并分批檢測(cè)，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量評(píng)估

所有患者均完成2周化療，其中 CR 1例，PR 9例，SD 12例，PD 8例，總有效率為33.3%，疾病控制率為73.3%，隨訪至今，中位緩解時(shí)間為65 d (7～354 d)，2 例患者胸腔積液未進(jìn)展。所有患者對(duì)局部灌注化療耐受性較高，不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)多見(jiàn)，未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，未出現(xiàn)心律失常、過(guò)敏、胸膜廣泛粘連等相關(guān)不良反應(yīng)。生存質(zhì)量評(píng)估：10例患者獲得顯著改善，12例穩(wěn)定，8例下降，改善率為33.3%。

2.2 化療前后胸腔積液VEGF、HIF-1α水平測(cè)定

按照臨床療效將30例患者分為有效組(CR+PR，10例)和無(wú)效組(SD+PD，20例)，化療后CR+PR患者胸腔積液中VEGF、HIF-1α水平較化療前顯著降低(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而SD+PD患者VEGF、HIF-1α水平稍有上升，但差異不明顯(P>0.05)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 臨床療效與化療前后胸腔積液VEGF、HIF-1α水平的關(guān)系

注：*為與化療前比較，P<0.05。

3 討論

血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖是腫瘤周?chē)苄纬傻氖滓襟E，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖過(guò)程即可抑制腫瘤周?chē)律苄纬?，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[3]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在晚期惡性腫瘤臨床試驗(yàn)中觀察多種抗血管生成藥物的效果，其中貝伐單抗、恩度、沙利度胺等臨床效果肯定，對(duì)腫瘤周?chē)律苡忻黠@的抑制作用，與其他化療藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同效應(yīng)[4]。張凌云等采用恩度聯(lián)合NP或GP方案治療晚期NSCLC，總有效率為39.7%，疾病控制率為 75.0%，12%～29%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞降低、血小板減少、嘔吐等不良反應(yīng)[5]。本次研究中采用恩度聯(lián)合順鉑局部灌注治療晚期NSCLC合并惡性胸腔積液，結(jié)果提示總有效率為 33.3%，疾病控制率為73.3%，但局部灌注可避免化療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，本研究中未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的骨髓抑制及消化道癥狀，不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)的血液學(xué)毒性及消化道癥狀為主，而且33.3%的患者生存質(zhì)量獲得顯著改善。另外，戴月娣等[6]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)恩度靜脈化療后74.4%的患者出現(xiàn)心電圖異常。本次研究未出現(xiàn)心律失常的病例，提示局部化療對(duì)患者心律影響較小，而且不會(huì)出現(xiàn)胸膜廣泛粘連等局部相關(guān)不良反應(yīng)，局部灌注可達(dá)到高效低毒的臨床療效。

既往研究發(fā)現(xiàn)，VEGF、HIF-1α在腫瘤新生血管形成過(guò)程中發(fā)揮了特別重要的作用，VEGF可誘導(dǎo)血管新生，一般在內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，VEGF 也是最早發(fā)現(xiàn)的缺氧誘生促血管生成因子，其表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌惡性程度、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)[7]。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞中的一種 DNA 結(jié)合蛋白，在缺氧的微環(huán)境中調(diào)控、介導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行適應(yīng)性反應(yīng)，是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平的關(guān)鍵因子，直接參與缺氧組織周?chē)难苌蛇^(guò)程，并可影響其他因子表達(dá)水平。臨床研究證實(shí)HIF-1α在腫瘤血管生成中具有重要作用，其活性增高是腫瘤的共性[8-9]，在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用，可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞因子基因表達(dá)、腫瘤血管生成等，并與腫瘤預(yù)后有關(guān)。有學(xué)者指出HIF-1α水平與肝癌細(xì)胞侵襲性有關(guān)[10]，可作為評(píng)估患者預(yù)后指標(biāo)?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下HIF-1α 與VEGF 啟動(dòng)子結(jié)合是誘導(dǎo)新生血管形成的重要途徑[11-12]，HIF-1α 作為中樞紐帶，可增加 VEGF mRNA 穩(wěn)定性，并可上調(diào) VEGF 受體的轉(zhuǎn)錄水平。本次研究按照臨床療效將10例(CR+PR)患者納入有效組，將20例(SD+PD)納入無(wú)效組，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)有效組患者胸腔積液中VEGF、HIF-1α水平較化療前顯著降低，而無(wú)效組VEGF、HIF-1α水平稍有上升，提示這兩種因子的表達(dá)水平與臨床療效有關(guān)，該作用機(jī)制可能抑制HIF-1α表達(dá)，降低VEGF水平，從而延緩或改善晚期NSCLC合并胸腔積液患者的臨床癥狀。

綜上所述，恩度聯(lián)合順鉑局部灌注治療晚期NSCLC合并胸腔積液具有一定的臨床效果，不良反應(yīng)較少，能提高部分患者的生活質(zhì)量，初步分析其作用機(jī)制與抑制VEGF、HIF-1α表達(dá)水平有關(guān)，尚需進(jìn)一步臨床研究加以證實(shí)。

[1] 朱 蓉,陳 亮,孟自力,等.重組人p53腺病毒聯(lián)合順鉑治療NSCLC合并胸腔積液臨床研究〔J〕.臨床肺科雜志,2011,16(6):896-898.

[2] 魏軍功.吡柔比星治療非小細(xì)胞肺癌所致惡性胸腔積液的療效觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2009,24(5):525.

[3] 王慧娟，王啟鳴，張國(guó)偉,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合含鉑方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效〔J〕.腫瘤,2011,31(3):264-268.

[4] 王慧敏，韓寶惠.抗腫瘤血管生成治療在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展〔J〕.世界臨床藥物,2011,32(2):69-74.

[5] 張凌云,余海英,孫志華.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合 NP 或 GP 方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2011,18(6):541-543.

[6] 戴月娣，陶 莉，李安琪，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.腫瘤,2011,31(5):448-452.

[7] 蔣曉東，戴 鵬，宋大安,等.HIF-1α、VEGF、VEGFR2在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.臨床肺科雜志，2011,16(3)：386-388.

[8] Ellis L，Hammers H，PiLi R.Targeting tumor angiogenesis with histone deacetylase inhibitors〔J〕.Cancer Lett，2009，280(2)：145-153.

[9] 吳新天,周韶璋,莫娟梅,等.HIF-1α、VEGF 和 TGF-β1在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.中國(guó)癌癥防治雜志，2013,5(1):46-49.

[10] Dai CX，Cao G，Qiu SJ，et al. Hypoxia-inducible factor-1 alpha，in association with inflammation，angiogenesis and MYC，is a critical prognostic factor in patients with HCC after surgery 〔J〕.BMC Cancer，2009，9:418-428.

[11] 李麗娜,南克俊,徐 瑞,等.恩度聯(lián)合吉西他濱對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的抑制作用及對(duì)HIF-1α、VEGF表達(dá)的影響〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(8):1703-1707.

[12] 張 珺，于世英，殷鐵軍，等.AQP1 在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與HIF-1α、VEGF 表達(dá)的關(guān)系〔J〕.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，39(1)：25-28.