郭金棟 王家明 李明峰 趙 蕾 呂長興 劉 俊 王常祿 李洪選

國內(nèi)外資料[1-4]顯示食管癌同步放化療的5年生存率接近手術(shù)治療，放射治療是食管癌治療的重要手段之一。因此，治療靶區(qū)的精確勾畫成為放射治療的首要問題。IMRT、IGRT、EBUS、PET、四維CT在食管癌診治中的運用，構(gòu)建了食管癌精確放療的框架，而治療靶區(qū)的確定是精確放療的基本。本研究探討了經(jīng)EBUS和在鈦夾標記固定下食管癌病灶GTV的精確確定。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據(jù)第6版UICC-AJCC TNM 食管癌分期標準,選擇2012年10月至2013年8月接受 CT模擬定位掃描的食管癌患者共36例,其中男性28例，女性8例；中位年齡60歲(41～75歲)；小細胞癌2例、低分化1例、鱗癌 33例；原發(fā)腫瘤位置：2例頸部，9例上部，14例中部，10例下部，1例胃食管結(jié)合處。

1.2 方法

1.2.1 EBUS探查 所有患者治療前行EBUS探查，探查范圍包括食管癌原發(fā)病灶、食管周淋巴結(jié)。探查方法：①結(jié)合CT影像、食管鏡下所見，從腫瘤上緣以上5.0 cm至腫瘤下緣以下5.0 cm連續(xù)觀察。于腫瘤所在位置每0.5 cm環(huán)食管腔掃描一次。仔細觀察腫瘤所處的位置、浸潤深度、范圍及與周圍鄰近臟器的關(guān)系、淋巴結(jié)數(shù)目和大小，測量病變的長度和最大厚度，取活組織檢查，在超聲探查的上下邊界各置一鈦夾標記。將圖像存入可讀寫光盤。②食管鏡下出現(xiàn)非原發(fā)病灶處黏膜充血、糜爛、斑塊狀增厚、乳頭狀增厚。NBI提示黏膜異常者，需進一步EBUS探查并取病理做鈦夾標記。

1.2.2 定位CT影像的采集 采用真空墊或體模固定，自由呼吸運動狀態(tài)下，行胸部CT模擬定位掃描，掃描范圍從下頸至上腹。所有患者EUS鈦夾標記前后各采集CT圖像一次。鈦夾標記固定后要求空腹4 h之內(nèi)采集圖像。

1.2.3 GTV的構(gòu)建 同一名醫(yī)生勾畫鈦夾固定前后采集的CT圖像的GTV。鈦夾前的GTV勾畫標準：可參考食管造影、食管鏡下描述，或PET-CT影像，從食管病灶最厚處向上下連續(xù)層面勾畫，管壁厚度≥5 mm的層面為勾畫標準。鈦夾標記后GTV勾畫標準：上下界為上下鈦夾顯影的CT層面，在此范圍內(nèi)各CT層面上整個食管壁及外侵部分即為 GTV；多病灶的勾畫依據(jù)鈦夾標記顯像層面和超聲記錄病灶的長度勾畫。記錄鈦夾標記前后GTV體積，鈦夾標記前后上下緣最大差的絕對值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對鈦夾標記前后GTV體積比較行配對t檢驗,內(nèi)鏡分型與超聲T分期的病例分布采用Pearson法相關(guān)分析，內(nèi)鏡分型、超聲T分期與上下界勾畫誤差絕對值的關(guān)系采用多因素回歸檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者完成治療情況

36例患者均完成試驗，40個病灶，78個鈦夾被植入，CT觀察到77個(98.7%)，EUS探頭可以完全通過并觀察的病灶數(shù)為34個(95.0%)。鈦夾脫落中位時間為23天。鈦夾置入的相關(guān)性不良反應(yīng)：發(fā)熱2例；出血Ⅰ度11例，Ⅱ度1例；未觀察到相關(guān)性穿孔和腸梗阻等Ⅲ度及Ⅲ度以上不良反應(yīng)。

2.2 鈦夾標記前后的GTV體積

鈦夾標記前的GTV體積均值為61.28 cm3(95%CI： 48.85～73.71 cm3)，中位值為45.80 cm3；鈦夾標記后的GTV體積均值為64.46 cm3(95%CI： 52.99～75.92 cm3)，中位值為39.53 cm3。鈦夾基準后勾畫GTV體積增大的有7例(19.44%)，縮小的有23例(63.88%)。鈦夾標記前后GTV體積參數(shù)都符合正態(tài)分布，且方差齊，進行配對t檢驗，t=-2.113，P=0.038，P<0.05，可以認為鈦夾標記前后GTV體積統(tǒng)計學(xué)上有差異。

2.3 病灶內(nèi)鏡下臨床分型、食管超聲下T分期和GTV勾畫靶區(qū)的關(guān)系

內(nèi)鏡下臨床分型分為髓質(zhì)型、覃傘型、縮窄型、腔內(nèi)型、潰瘍型、早期黏膜病變表現(xiàn)型，各型分別為16、4、5、3、3、9 。食管超聲下T分期分為T1～T4,各期分別7，10，14，9。見表1。經(jīng)PERSON相關(guān)性檢驗顯示臨床分型與T分期有相關(guān)性(γ=0.928,P= 0.000)。其中髓質(zhì)型16例(40.0%)，15例(93.7%)為T3～4；覃傘型4例(11.1%)，3例(75.0%)為T3;縮窄型占5例(12.5%)，4例(80.0%)為T2；腔內(nèi)型3例(8.3%),T1～T3各有1例；潰瘍型3例(5.6%)，T3期2例、T4期1例；早期黏膜病變型9例(22.5%)，6例(66.7%)為T1。2種分型法分別與GTV勾畫誤差的關(guān)系見圖1、2。內(nèi)鏡分型中：縮窄型誤差最小，中位值為0.5 cm；早期黏膜病變表現(xiàn)型最大，中位值為2.5 cm。T分期中T1期誤差最大，中位值為2.5 cm，而占大多數(shù)的T3期誤差中位值為2.0 cm。以上下界勾畫誤差絕對值大于1 cm為二分量計數(shù)標準，經(jīng)多因素回歸檢驗，內(nèi)鏡分型法與GTV上下邊界誤差有相關(guān)性(P=0.041)，T分期與勾畫誤差無相關(guān)性(P=0.105)。

表1 內(nèi)鏡下臨床分型、食管超聲下T分期與GTV勾畫靶區(qū)的關(guān)系/個

注：*為GTV勾畫誤差的分類頻數(shù)根據(jù)鈦夾標記前后GTV構(gòu)建后上下邊界最大差值的絕對值分類。

圖1 內(nèi)鏡下分型與GTV勾畫誤差的關(guān)系

圖2 超聲T分期與GTV勾畫誤差的關(guān)系

2.4 GTV勾畫錯誤的主要分類

邊緣誤差>1 cm的患者共26例，其GTV勾畫錯誤的主要原因分類：7例(26.9%)因為CT無法鑒別原發(fā)腫瘤位置，14例(53.9%)由于黏膜水腫增厚誤認為腫瘤，5例(19.2%)由于CT無法鑒別原發(fā)腫瘤邊緣黏膜層病變。

3 討論

RTOG8501已經(jīng)說明食管癌同期放化療可以作為食管癌的根治性治療手段，但有明顯的劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，46%局部復(fù)發(fā)[5]。3個META分析[6-8]：對于局部晚期食管癌，術(shù)前誘導(dǎo)放化療可以明顯提高生存率，同期放化療在食管癌治療中越來越重要。目前食管癌放化療最大的挑戰(zhàn)是在不增加劑量限制性毒性的前提下增加同步放化療的PCR率和降低手術(shù)并發(fā)癥。所以治療靶區(qū)的精確勾畫是首要問題。目前，放療中食管病灶GTV的確定主要通過CT影像重建獲取，內(nèi)鏡描述、PET-CT、食管造影等信息的綜合利用來提高GTV的精確勾畫率，但CT的肉眼勾畫判斷食管病灶范圍時，會存在較大的主觀性和隨意性。近年來，食管超聲診斷已經(jīng)確定為食管術(shù)前T分期的金標準。一項meta分析[9]顯示食管超聲對T分期的診斷準確率達到89%，而特別是T3期的診斷準確率更是達到了90%以上[10]。雖然食管超聲對T分期診斷有明顯的優(yōu)越性，但如何運用到放療靶區(qū)的勾畫是困難的，主要是因為食管超聲診斷信息無法與CT影像信息關(guān)聯(lián)。本研究創(chuàng)新性采用金屬鈦夾標定超聲診斷病灶，再通過CT對金屬夾顯影從而準確地標定了病灶的范圍，避免了GTV勾畫的主觀錯誤。

國內(nèi)外為改善食管靶區(qū)的精確性而采取的界別病灶范圍的標記方法主要以下3種：①腫瘤邊界注射硬化劑[11]。②超聲引導(dǎo)下金屬標記植入術(shù)[12]。③金屬鈦夾黏膜和黏膜下層固定術(shù)[13-14]。第1種方法的缺點是硬化劑易擴散；第2種方法雖然穩(wěn)定性強，但并發(fā)癥多。本研究采用了第3種方法。金屬鈦夾本身是用于黏膜出血的止血鈦夾，鈦夾精小而且操作簡單，迅捷。在研究結(jié)果中顯示：鈦夾的顯影率達到了98.75%，中位脫落時間為23天，無3～4級嚴重并發(fā)癥。所以，以鈦夾為基準標記點具有較高的穩(wěn)定性、可操作性和安全性。

目前，針對食管超聲下基準點標記確定GTV的報道很少，主要為個例報道及方法介紹[14]。報道病例數(shù)最多的是Daniel 等[12]的60例，但文章只顯示了金屬標記物的穩(wěn)定性，并未揭示GTV勾畫誤差的相關(guān)性危險因素。本研究根據(jù)食管超聲T分期，食管鏡表型，食管病灶部位等研究數(shù)據(jù)揭示了CT勾畫GTV誤差的相關(guān)危險因素。首先，食管鏡下分型與超聲T分期有相關(guān)性。其次，食管鏡下分型的分類等級與GTV勾畫誤差統(tǒng)計學(xué)上有相關(guān)性，雖然T1期病變是勾畫誤差的強相關(guān)因素，但T分期總的分類等級與勾畫誤差無相關(guān)性。這說明T分期只是腫瘤浸潤深度的表現(xiàn)，而內(nèi)鏡下分型更能反映腫瘤的臨床生長特點，在CT勾畫靶區(qū)過程中，如果沒有鈦夾標記為基準，臨床內(nèi)鏡分型更具有參照價值。比如，同樣是T3期腫瘤，縮窄型和腔內(nèi)型容易確定腫瘤邊界，而髓質(zhì)型引起誤差原因較多，此時運用鈦夾定位更有價值。

對于鈦夾定位對GTV勾畫的影響，本研究采用鈦夾前后配對對比分析，為減少統(tǒng)計偏倚，靶區(qū)勾畫要求同一名醫(yī)生完成，并規(guī)定管壁厚度≥5 mm的層面為勾畫標準。t檢驗結(jié)果揭示鈦夾標定前后GTV勾畫體積統(tǒng)計學(xué)上有差別，鈦夾標定后可改善靶區(qū)的勾畫。

本研究根據(jù)食管超聲信息與CT影像的比對揭示了GTV勾畫誤差的主要類別：①CT無法鑒別病灶的位置，該類誤差發(fā)生于早期病變，以T1～T2期為主。②CT無法鑒別病灶邊緣黏膜層病變，該類誤差發(fā)生率為19%，CT可鑒別主體病變，但癌變沿黏膜層生長則無法在CT中鑒別，食管超聲和NBI(窄帶呈像)則可發(fā)現(xiàn)及明確診斷。③黏膜水腫增厚CT誤認為癌灶而使GTV擴大，此類型誤差被多數(shù)文章所報道，本研究中該類誤差占54%，主要發(fā)生于髓質(zhì)型，以T3～T4為主。水腫發(fā)生于T3～T4的原因可能為腫瘤浸潤較深，破壞了食管全層，進而使正常食管循環(huán)障礙所致。

食管超聲下鈦夾定位無疑改善了食管癌放療靶區(qū)勾畫，操作簡單、安全、可靠性強，建議有條件醫(yī)院將其作為放療前常規(guī)檢查。本研究病例數(shù)較少，未把PET檢查列為干預(yù)措施，也未作局控率分析，未來有待加大樣本量，隨訪局控率，以及設(shè)計相關(guān)隨機對照研究，以進一步探索該方法的意義。

[1] 鄧 鵬,毛須平,張志宇,等.胸腹腔鏡聯(lián)合行食管癌根治術(shù)30例分析〔J〕.江蘇醫(yī)藥,2013,39(19):2331-2332.

[2] 裘國勤,杜向慧,陳建祥,等.內(nèi)鏡下病變上下界鈦夾定位在食管癌放療靶區(qū)定位中的應(yīng)用〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2009,18(6):437-438.

[3] 李瑋浩,趙 松,崔廣暉,等.內(nèi)鏡下鈦夾治療食管癌胃癌術(shù)后吻合口瘺〔J〕.中國內(nèi)鏡雜志,2013,19(5):516-518.

[4] 汪茜雅,鈕美娥,李 銳,等.食管胃吻合口瘺患者行內(nèi)鏡下鈦夾及尼龍圈治療的護理〔J〕.中國實用護理雜志,2013,29(21):39-40.

[5] 汪芳裕,劉 炯,袁柏思,等.早期食管癌和上皮內(nèi)瘤變多環(huán)黏膜套切術(shù)的療效和安全性評價〔J〕.中華消化內(nèi)鏡雜志,2012,29(8):441-445.

[6] 王建華,沈偉明,李必謹,等.內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療食管早期癌和癌前病變16例報告〔J〕.臨床外科雜志,2011,19(4):242-243.

[7] 楊建民,費?，?徐啟順,等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療消化道腫瘤的療效和安全性〔J〕.中國內(nèi)鏡雜志,2013,19(3):255-259.

[8] 蔣 杰,王奇峰,肖澤芬,等.132例食管癌三維適形放療的療效分析〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2009,18(1):47-51.

[9] 中國非手術(shù)治療食管癌臨床分期專家小組.非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標準(草案)〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2010,19(3):179-180.

[10] Rice TW,Blackstone EH,Adelstein DJ,et al.Role of clinically determined depth of tumor invasion in the treatment of esophageal carcinoma〔J〕.J Thorac Cardiovasc Surg,2003,125(5):1091-1102.

[11] Burmeister BH,Beukema J,Guidi R,et al.Localization of small esoph-ageal cancers for radiation planning using endoscopic contrast injection:report on a series of eight cases〔J〕.Dis Esophagus,2001，14(1):28-31.

[12] Fernandez DC,Hoffe SE,Barthel JS,et al.Fernandez Stability of endoscopic ultrasound-guided fiducial marker placement for esophageal cancer target delineation and image-guided radiation therapy〔J〕.Pract Radiat Oncol,2013,3(1):32-39.

[13] Pfau PR,Pham H,Ellis R,et al.A novel use of endoscopic clips in the treatment planning for radiation therapy (XRT) of esophageal cancer〔J〕.J Clin Gastroenterol,2005,39(5):372-375.

[14] 裘國勤,杜向慧,陳建祥,等.內(nèi)鏡下病變上下界鈦夾定位在食管癌放療靶區(qū)定位中的應(yīng)用〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2009,18(6):437-438.