江小梅 彭杰文 蕭劍軍

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，早期診斷率比較低，就診時多發(fā)生轉(zhuǎn)移，其手術治療患者中40%～50%出現(xiàn)復發(fā)或者轉(zhuǎn)移[1]。轉(zhuǎn)移性結直腸癌往往難以根治切除，化療成為了其主要的治療手段。希羅達聯(lián)合奧沙利鉑方案越來越多地應用于臨床，為了比較其與氟尿嘧啶聯(lián)合治療的標準方案療效，本次研究收集了2000年1月至2012年12月相關的研究文獻，對希羅達聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌的臨床療效進行系統(tǒng)評價，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

選擇2000年至2012年國內(nèi)外希羅達聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌隨機對照試驗的相關文獻，研究分組已經(jīng)分為希羅達聯(lián)合奧沙利鉑組與其他方案治療組，2組患者的性別、年齡和國籍等方面的資料無限制條件。機器檢索應用萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Cochrane圖書館。中文檢索詞主要有樂沙定、奧沙利鉑、希羅達、卡培他濱、轉(zhuǎn)移性結腸癌，英文檢索詞主要有eloxatin,oxaliplatin,capecitabine,capecitabine,metastatic colorectal cancer等。經(jīng)初步閱讀初次篩檢的文獻摘要，對可能合格的文獻下載全文并閱讀篩檢。同時進行文獻索源和手工檢索引文。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入標準 包括：①試驗設計：在中外文期刊上發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。②研究對象：經(jīng)臨床病理學檢查為轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者。③干預措施：希羅達(卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌。④重復發(fā)表的文獻以影響因子最高1篇納入研究。⑤遵循意向性分析原則。

1.2.2 文獻排除標準 包括：①非隨機對照試驗。②綜述文獻、病例報道、數(shù)據(jù)不完整或者缺失的文獻。③文獻評價Jadad評分低于3的文獻。④研究結果不能體現(xiàn)臨床療效。⑤違反意向性分析原則。

1.2.3 文獻評價和數(shù)據(jù)提取 文獻質(zhì)量評價采用改良的Jadad評分量表進行，<3分為低質(zhì)量文獻，≥3分為高質(zhì)量文獻。提取的研究文獻的數(shù)據(jù)包括研究時間、作者、研究對象樣本量、平均年齡等基本數(shù)據(jù)，以及有效率(RR)、中位生存期(OS)、完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、中位有效持續(xù)時間(DR)、中位治療失敗時間(TTF)等臨床療效數(shù)據(jù)。文獻質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取均由2名研究人員獨立完成，存在分歧時討論解決。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用stata 12.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料計算合并相對危險度(RR)，連續(xù)性變量采用加權均數(shù)差(WMD)，以點估計及95%可信區(qū)間表示。連續(xù)資料未提供均數(shù)標準差的以中位數(shù)表示。本次研究中均為2分類數(shù)據(jù)，采用優(yōu)勢比(OR)以及95%可行區(qū)間(95% CI)表示。文獻的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗，若P>0.05，I2≤50%時，采用固定效應模型進行合并分析；若P≤0.05，I2>50%時，則考慮使用隨機效應模型合并分析。發(fā)表偏移采用漏斗圖表示，發(fā)表偏移檢驗采用Egger檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

共檢索文獻125篇。仔細閱讀文獻摘要，核對作者和內(nèi)容，排除重復的以及無關的文獻，初步篩選出15篇，按照文獻納入和排除的標準，最終確定納入meta分析的文獻共7篇。其中中文文獻2篇，英文文獻5篇。7篇納入研究文獻的特征及原始數(shù)據(jù)見表1。

表1 納入研究文獻的特征及基本資料

注：mCRC： 轉(zhuǎn)移性結直腸癌。CR:完全緩解；PR：部分緩解；TTP：腫瘤進展時間；OS：總生存期;PFS:腫瘤未出現(xiàn)進展生存期；RR：有效率；TTF：中位治療失敗時間；DR：有效持續(xù)時間；SD：疾病穩(wěn)定持續(xù)時間。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 7個研究分析顯示，研究組治療有效率為17.60%(161/915)，與對照組有效率18.65%(169/906)比較，2組總有效率差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.90，95%CI(0.77，1.05)，P=0.174]。見圖1。

2.2.2 中位生存期 6個研究組(n=885)的中位生存期與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.065，95%CI(-0.158，0.028)，P=0.173]。見圖2。

2.2.3 中位無疾病生存期 7個研究(n=915)的中位無疾病生存期與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.046，95%CI(-0.136，0.045)，P=0.323]。見圖3。

3 討論

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，結直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，國外結直腸癌的發(fā)病率占惡性腫瘤第2～3位，在我國惡性腫瘤中位居第3～5位，嚴重危害人群健康[9]。由于結直腸癌早期診斷較為困難，確診時腫瘤組織常呈晚期病變，手術治療是結直腸癌的主要治療手段，而術后進行化療則是避免病情復發(fā)，延長患者生存時間，術后化療顯得尤其重要。氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌，因為治療有效率高，患者生存期有效延長，生活質(zhì)量明顯提高而被認為是治療結直腸癌患者的標準方案[10]。近年來，隨著醫(yī)藥科學技術的發(fā)展，氟尿嘧啶新一代藥物希羅達(卡培他濱)的出現(xiàn)，臨床上應用希羅達聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌越來越廣泛。

圖1 2組不同方案治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌總有效率比較

圖2 2組不同方案治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌中位生存期的比較

圖3 2組不同方案治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌中位無疾病生存期的比較

本次研究結果顯示，希羅達聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌總有效率達17.60%(161/915)，與對照組(氟尿嘧啶聯(lián)合組)比較，總有效率、中位生存期、中位無疾病生存期差異均無統(tǒng)計學意義。說明希羅達聯(lián)合奧沙利鉑方案與氟尿嘧啶聯(lián)合方案中治療效果上相似，其機理可能由于希羅達是氟尿嘧啶類新一代的口服靶向治療藥物，具有選擇性的腫瘤內(nèi)活化作用，能更有效地作用于病變腫瘤組織。奧沙利鉑屬于第三代鉑類化療藥物，其抗癌活性廣泛，無交叉耐藥性。希羅達與奧沙利鉑聯(lián)合治療患者取得了較好的效果[11]。國際大規(guī)模的Ⅱ、Ⅲ期臨床對照試驗，以及希羅達聯(lián)合奧沙利鉑大樣本量臨床對照試驗[12-13]研究結果表明，希羅達聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶相比具有相同的治療效果。因此對于轉(zhuǎn)移性或者進展性結直腸癌術后輔助性化學治療，希羅達聯(lián)合奧沙利鉑治療可以作為同氟尿嘧啶聯(lián)合方案的一線治療方案。

研究顯示，希羅達聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者白細胞減少、脫發(fā)、口腔炎等不良反應均較低[14]，可能是因為希羅達，因靶向作用明顯，藥物的特異性較高，全身的氟尿嘧啶的濃度減低，減輕了藥物引起的全身性的不良反應；而奧沙利鉑常見的神經(jīng)毒性常呈可逆性改變，無腎毒性，且骨髓抑制、胃腸道等副反應輕，無需水化減毒，與氟尿嘧啶聯(lián)合方案相比較輕，口服治療患者易于接受，治療依從性較好[15]。

綜上所述，希羅達聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌與傳統(tǒng)應用氟尿嘧啶聯(lián)合標準方案相比，在總有效率、中位生存期、中位無疾病生存期等方面相似，具有較好的治療效果，且治療不良反應輕，治療依從性較好，可以作為治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌的一線治療方案。

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