方 蕾 蔡建庭

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310000)

目前治療胃癌的主要手段是手術(shù)治療。多數(shù)患者術(shù)后需輔以全身化療，目的在于抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散和殺滅殘存癌細(xì)胞，從而提高手術(shù)療效，最終達(dá)到提高患者遠(yuǎn)期生存率的目的。但目前對(duì)于術(shù)后進(jìn)展期胃癌以及老年患者化療方案的選擇仍無統(tǒng)一定論〔2〕。本研究回顧性分析接受奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案進(jìn)行化療或經(jīng)典ECF化療方案的進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者資料，探討該化療方案在進(jìn)展期胃癌及老年患者術(shù)后輔助化療中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1病例資料 選擇我院2010年3月至2012年3月收治的已做胃癌手術(shù)的288例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為進(jìn)展期(均為Ⅱ、Ⅲ期)胃癌的患者。其中男性155 例，女性133例，年齡39～ 85 歲，平均61.5歲。依據(jù)化療方案實(shí)施情況將其分為4組，4組在性別、年齡、原發(fā)灶部位、病理學(xué)分級(jí)等方面均衡可比(P>0.05)。患者Karnofsky評(píng)分≥70分。均于術(shù)后2～4 w開始以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案化療或開始ECF方案化療，化療前經(jīng)超聲、CT等檢查，均未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無明顯化療禁忌證。

1.2分組與各方案組的用藥情況

1.2.1分組方案 根據(jù)化療方案實(shí)施情況將288例患者分為經(jīng)典ECF化療方案的1組(作為對(duì)照組)和以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的3種標(biāo)準(zhǔn)化療方案分的2,3,4組。具體分組情況如下：順鉑+表柔比星+5-氟尿嘧啶ECF方案組(1組67例，其中30例為老年患者)、奧沙利鉑+卡培他濱XELOX方案組(2組72例，其中22例為老年患者)、奧沙利鉑+表柔比星+卡培他濱EOX方案組(3組76例，其中25例為老年患者)和奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣FOLFOX 4/6方案組(4組73例，其中25例為老年患者)。

1.2.2化療方案：ECF方案組：表柔比星50 mg/m2，靜脈滴注10～15 min，d1；順鉑60 mg/m2，d1；5-FU 400 mg/m2靜脈注射10～15 min并繼以1 000 mg/m2化療泵維持22 h，d1～d2。XELOX方案組：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；卡培他濱800～1 000 mg/m2，2次/d口服，d1～d14，每21天重復(fù)，共6～8個(gè)周期。EOX方案組：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h及表柔比星60～75 mg/m2靜脈注射10 min，d1；卡培他濱600～900 mg/m2，2次/d口服，d1～d2，每21天重復(fù)，共6～8個(gè)周期。FOLFOX 4/6方案組：①FOLFOX4方案為，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h，d1～d2；予5-FU 600 mg/m2靜脈注射10～15 min并繼以1 000 mg/m2化療泵維持22 h，d1～d2，每14天重復(fù)，共12個(gè)周期。FOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2和亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h及5-FU 400 mg/m2靜脈注射10 min，d1；然后以5-FU 2 400 mg/m2化療泵維持46 h，每14天重復(fù)，共12個(gè)周期。

1.3療效評(píng)價(jià) 治療期間定期檢測(cè)血、尿、糞常規(guī)，肝腎功能，腫瘤標(biāo)志物等和觀察患者生活質(zhì)量改善狀況(食欲、體力、進(jìn)食狀況和兩便狀況)并做好相應(yīng)記錄。以實(shí)際記錄數(shù)據(jù)來分析和評(píng)價(jià)各方案組的術(shù)后輔助治療療效。

1.4隨訪 在治療結(jié)束后所有病例均接受至少2次以上的隨訪，隨訪方式包括來院就診和電話溝通。到隨訪截止，所有患者的隨訪時(shí)間為18～86個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月。由于聯(lián)系方式錯(cuò)誤或者家庭遷移等原因，有10例患者失訪，失訪率為3.47%。3年生存率(3y-SR):由第36個(gè)月隨訪的存活人數(shù)計(jì)算。無進(jìn)展生存期(PFS)：分組開始至首次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？偵嫫?OS)：分組開始至死亡或末次隨訪時(shí)間或失訪時(shí)間。

1.5不良反應(yīng) 治療期間嚴(yán)密觀察各種不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、食欲減退、惡心嘔吐、肝功能損害及神經(jīng)毒性等，并按WHO(1998年)抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)和分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。具體分為I～Ⅳ級(jí)，其中Ⅲ和Ⅳ級(jí)為重度不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，方差分析，生存隨訪資料用Kaplan-Meier法。

2 結(jié) 果

2.1療效分析 288例患者除去失訪10例，剩余的278例患者(其老年組97例)均完成術(shù)后3～6個(gè)月輔助化療及術(shù)后隨訪，可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。有效者主要表現(xiàn)為食欲增加、體力增加，進(jìn)食狀況改善，兩便狀況改善，其中219例患者相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平有不同程度下降。見表1。

表1 288例進(jìn)展期胃癌根治術(shù)患者術(shù)后輔助化學(xué)治療情況(n)

2.2QC與3y-SR 在186例中青年組1、2、3和4組的3y-SR分別為62.6%、55.4%、54.1%和72.2%，各方案組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.089)；1、2、3和4組的3中位OS分別為31.2、30.2、31.3和32.2個(gè)月，各方案組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.069)。

在102例老年組中，1、2、3和4組的3y-SR分分別為67.6%、88.7%、73.5%和91.1%，2,3,4案組間3y-SR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.077)。1方案組與2，3，4各方案組間差異顯著(P=0.065)。中位OS分別為29.5、33.2、31.3和34.2個(gè)月，2,3,4案組間中位OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.075)。1方案組與2，3，4各方案組間中位OS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。

288例患者中，中青年組OS達(dá)36個(gè)月者105例，死亡76例，失訪5例；老年組生存期達(dá)36個(gè)月者80例，死亡17例，失訪5例；兩組生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3不良反應(yīng) 各方案組化療藥物的不良反應(yīng)存在中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、食欲減退、惡心嘔吐、肝功能損害及神經(jīng)毒性。以上反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，無相關(guān)性死亡病歷發(fā)生。詳細(xì)情況見表2。2,3,4方案組間Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75)1方案組與2，3，4各方案組間Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。老年組方案Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反生率應(yīng)與中青年組方案Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.086),見表2。

表2 化療相關(guān)不良反應(yīng)〔n(%)〕

3 討 論

手術(shù)治療是進(jìn)展期胃癌患者的最佳選擇，但術(shù)后近60%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前全球胃癌術(shù)后的5年生存率僅為20%～30%。故術(shù)后輔助化療備受關(guān)注〔2〕。在胃癌發(fā)病總數(shù)中，僅進(jìn)展期胃癌就占了60%～80%〔3〕?；颊呷鐑H僅進(jìn)行手術(shù)治療，預(yù)后較差，未化療者中位生存期較短，而術(shù)后輔助性化療，可延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者的生存期，有效提高患者生活質(zhì)量〔4〕。一項(xiàng)有關(guān)進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后進(jìn)行輔助化療與單純手術(shù)三期臨床研究表明，術(shù)后輔助化療組的平均生存期較單純手術(shù)組平均生存期有所延長(zhǎng)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(36個(gè)月比27個(gè)月；P=0.005)，表明手術(shù)聯(lián)合放化療可使部分進(jìn)展期胃癌患者從中獲益〔5〕。在本研究中，超過半數(shù)患者食欲增加、體力增加等生活質(zhì)量得到提高，且2/3患者腫瘤標(biāo)志物下降。提示術(shù)后輔助化療能夠改善生活質(zhì)量。Macdonald等〔6〕的研究表明胃癌術(shù)后化療還可減低局部復(fù)發(fā)率。而在本研究中，288例患者中僅有10例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，支持這一觀點(diǎn)。目前已有足夠的證據(jù)輔助化療可以改善進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后〔7〕，術(shù)后輔助化療已成患者手術(shù)后的一種重要的治療方法。

2011年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)胃癌臨床實(shí)踐指南明確提出將氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類作為胃癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。Bouche等〔8〕研究順鉑和5氟尿嘧啶聯(lián)合輔助化療與單純手術(shù)治療在生存期上的差異。發(fā)現(xiàn)輔助化療使OS和DFS顯著延長(zhǎng)(HR，0.33；P=0.034)，提示氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類在輔助化療中療效較佳。有研究甚至把順鉑+表柔比星+5-氟尿嘧啶的ECF方案作為胃癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案〔9〕。故本研究將ECF方案作為對(duì)照組。隨著鉑類、喜樹堿類及紫杉醇類新藥的不斷上市，許多新方案逐漸應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的術(shù)后輔助化療，但目前術(shù)后輔助性化療方案尚無統(tǒng)一方案〔10〕。在本研究中，3種奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的中位生存期均比順鉑聯(lián)合化療的中位生存期有所延長(zhǎng)。可能與奧沙利鉑比順鉑等鉑類抗腫瘤藥物有更強(qiáng)的DNA親和力有關(guān)〔11〕。由于奧沙利鉑對(duì)順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞同樣有效，所以奧沙利鉑的抗癌譜更廣〔12〕。這也是影響本研究結(jié)果的因素之一，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。其他的研究同樣提示奧沙利鉑比第二代的順鉑的療效更顯著〔13〕。并且在中國報(bào)告的含鉑類聯(lián)合化療方案中，奧沙利鉑占68%，呈現(xiàn)超過順鉑(32 %)的趨勢(shì)〔14〕。本研究中，患者的3年生存率平均值比單存手術(shù)患者的臨床統(tǒng)計(jì)3年生存率平均值有所提高，提示術(shù)后輔助化療影響生存率。在韓國的一項(xiàng)胃癌的奧沙利鉑的輔助化療研究中，收集在階段Ⅱ，ⅢA和ⅢB期胃癌患者的數(shù)據(jù)。與那些接受單純手術(shù)患者相比，術(shù)后輔助化療后使用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)生存率為74%比單純手術(shù)60%高，3年生存期明顯改善(HR，0.56；95% CI，0.44到0.72；P<0.001)，該研究結(jié)果展示了以奧沙利鉑聯(lián)合化療方案在進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔助化療中的治療作用〔15〕。

在不良反應(yīng)方面，奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于低毒性。以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療進(jìn)展期期胃癌的不良反應(yīng)較輕。文獻(xiàn)顯示，Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少(5%～20%)、血小板減少(2%～7%)、惡心嘔吐(2%～6%)和腹瀉(2%～5%)〔16，17〕。也有研究顯示與順鉑類抗癌藥物比較，奧沙利鉑的骨髓抑制、消化道反應(yīng)和肝腎毒性發(fā)生率較低〔18〕。Al-Batran等〔19〕比較了FLO方案(含奧沙利鉑)和FLP方案(含順鉑)在治療進(jìn)展期胃癌的不良反應(yīng)差異。發(fā)現(xiàn)FLP方案最嚴(yán)重不良反發(fā)生率(18.6%)高于FLO方案最嚴(yán)重不良反發(fā)生率(8.6%)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。在本研究中，XELOX,EOX,FOLFOX 4/6這3個(gè)方案組的Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低于ECF組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。本研究同樣證實(shí)了奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的低毒性。

老年進(jìn)展期胃癌的化療一直受到較多關(guān)注。研究表明，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后化療并未增加老年患者的不良反應(yīng)，并且可同樣從化療中獲益〔20〕。本研究顯示，表明老年組中的化療療效不降低，提示年齡老年患者對(duì)奧沙利鉑為基礎(chǔ)的3種標(biāo)準(zhǔn)化療方案的耐受性良好，年齡大于65歲并非化療的禁忌，輔助化療在老年組的應(yīng)用亦有一定的臨床意義。但中青年組與老年組，在抵抗力，生活習(xí)慣，社會(huì)心理等方面有很多差異。真正掌握其在老年組的適用性需要進(jìn)一步研究。

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