段志英 朱秀芳 王 競(jìng) 霍曉輝

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)消化內(nèi)科,河北 石家莊 050031)

胰腺導(dǎo)管腺癌常發(fā)生在50歲以上的中老年人；由于診治困難，常預(yù)后不良；其高危因素多，如苯接觸、吸煙等。近來(lái)更多研究認(rèn)為機(jī)體基因和蛋白的表達(dá)失常對(duì)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展起重要作用〔1〕。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因(ERCC)1是核苷酸切除修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵因素，與多種腫瘤的惡變有關(guān)〔2〕。Furin蛋白(Furin)是蛋白前體加工酶家族中的重要成員，參與腫瘤惡變和轉(zhuǎn)化過(guò)程〔3〕。10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)是人類發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)具有磷酸酯酶活性的抑癌基因，其能通過(guò)脫磷酸化作用調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育及抑制腫瘤細(xì)胞增殖、黏附和轉(zhuǎn)移〔4〕。本文探討胰腺導(dǎo)管腺癌患者癌組織中ERCC1、Furin和PTEN的表達(dá)。

1 材料和方法

1.1臨床資料 近4年我院行胰腺導(dǎo)管腺癌切除的術(shù)后組織及臨床資料作為觀察組，共78例，年齡50～84歲，平均68.2歲。其中男40例，女38例。納入均經(jīng)病理醫(yī)師再次確診，并符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中高分化48例，中分化20例，低分化10例。同時(shí)選取同期在我院確診為胰腺上皮性良性腫瘤50例作為對(duì)照組，其中漿液性囊腺瘤25例，黏液性囊腺瘤25例，年齡51～82歲，平均67.4歲，其中男26例，女24例。兩組一般臨床資料無(wú)明顯差別，具有可比性。

1.2免疫組化檢測(cè)ERCC1、Furin和PTEN蛋白的表達(dá) ERCC1、Furin和PTEN蛋白的檢測(cè)均應(yīng)用免疫組化SP法。操作均由同一主管技師進(jìn)行，嚴(yán)格按實(shí)驗(yàn)步驟，嚴(yán)格質(zhì)量控制。

1.3ERCC1、Furin和PTEN蛋白檢測(cè)結(jié)果的判定方法 ERCC1以細(xì)胞質(zhì)和(或)細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞，F(xiàn)urin和PTEN均以細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞。每張切片選擇5個(gè)400倍的高倍視野，取其平均值作為樣本最終的陽(yáng)性表達(dá)率，以陽(yáng)性細(xì)胞≥25%定為陽(yáng)性，以陽(yáng)性細(xì)胞<25%定為陰性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS6.12軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組中ERCC1、Furin和PTEN蛋白表達(dá)陽(yáng)性率的比較 觀察組中ERCC1和PTEN表達(dá)的陽(yáng)性率明顯低于對(duì)照組，F(xiàn)urin表達(dá)的陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組(P均<0.000 1)。見表1。

表1 兩組中ERCC1、Furin和PTEN蛋白表達(dá)陽(yáng)性率的比較〔n(%)〕

2.2ERCC1、Furin和PTEN在觀察組不同臨床特征中表達(dá)的比較 觀察組ERCC1、Furin和PTEN指數(shù)與腫瘤最大徑、分化程度、脈管浸潤(rùn)和Ki67指數(shù)密切相關(guān)。見表2。

表2 ERCC1、Furin和PTEN在觀察組不同臨床特征中陽(yáng)性表達(dá)的比較〔n(%)〕

2.3觀察組中ERCC1、Furin和PTEN相關(guān)性 觀察組中ERCC1和PTEN(r=0.44，P=0.034 2)的表達(dá)正相關(guān)，F(xiàn)urin和PTEN(r=-0.49，P=0.018 7)的表達(dá)負(fù)相關(guān)。

2.4觀察組中ERCC1、Furin和PTEN不同表達(dá)患者生存時(shí)間的比較 ERCC1、Furin高表達(dá)、PTEN低表達(dá)患者生存時(shí)間短。見表3。

表3 觀察組中ERCC1、Furin和PTEN不同表達(dá)患者生存時(shí)間的比較±s,個(gè)月)

3 討 論

ERCC1是DNA修復(fù)基因，定位在19號(hào)染色體上，編碼297個(gè)氨基酸，可以和DNA修復(fù)酶缺乏互補(bǔ)基因F(XPF)形成異源二聚體，在DNA單鏈?zhǔn)軗p處的5'端進(jìn)行剪切發(fā)揮生物學(xué)作用〔5,6〕。馮文等〔7〕的研究中認(rèn)為ERCC1能有效消除鉑類藥物誘發(fā)的DNA復(fù)合物，并認(rèn)為其高表達(dá)時(shí)可以抵制卵巢癌和肺癌中以鉑為基礎(chǔ)的化療藥的作用。Furin參與多種生物學(xué)過(guò)程，如多肽與蛋白質(zhì)激素的合成與分泌、膜受體的成熟過(guò)程及血漿蛋白前體的激活等〔8，9〕。近來(lái)學(xué)者認(rèn)為Furin可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及過(guò)程，同時(shí)加速腫瘤細(xì)胞的侵襲和播散〔10，11〕。PTEN在正常機(jī)體中高表達(dá)，在抑制腫瘤的失控性增生時(shí)，可以對(duì)腫瘤分化有一定影響，還可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，減少轉(zhuǎn)移。當(dāng)其表達(dá)下調(diào)時(shí)，腫瘤的增殖活性升高，侵襲能力增加，轉(zhuǎn)移潛能升高〔12,13〕。也有研究認(rèn)為PTEN可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，即腫瘤細(xì)胞中PTEN基因發(fā)生突變，使PTEN蛋白的磷酸酶活性降低，引起細(xì)胞增殖，此時(shí)細(xì)胞凋亡活動(dòng)失去控制，引起腫瘤的失控性增生〔14〕。

本研究提示E-RCC1、PTEN、Furin異常表達(dá)對(duì)上皮惡性病變有重要價(jià)值。3種蛋白異常表達(dá)時(shí)可以有效促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及周圍鄰近組織的浸潤(rùn)，使腫瘤對(duì)周圍器官和組織的破壞能力增強(qiáng)。3種蛋白正常表達(dá)時(shí)對(duì)腫瘤的分化具有正向調(diào)節(jié)作用，而當(dāng)其表達(dá)失調(diào)或失控后，使腫瘤的成熟過(guò)程發(fā)生明顯改變，腫瘤細(xì)胞呈低分化或未分化狀態(tài)，腫瘤生長(zhǎng)加速，預(yù)后差。3種蛋白參與腫瘤的脈管浸潤(rùn)過(guò)程，也參與腫瘤的播散過(guò)程中。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管后，腫瘤細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，在遠(yuǎn)隔部位易于種植形成轉(zhuǎn)移灶，此時(shí)腫瘤手術(shù)切除不易干凈，患者的預(yù)后差。3種蛋白異常表達(dá)時(shí)可以引起腫瘤細(xì)胞的繁殖，此時(shí)腫瘤生長(zhǎng)活躍，生長(zhǎng)快，更為明顯的是表現(xiàn)為以失控性增生為主的細(xì)胞增殖過(guò)程。三者可能在一定程度上具有協(xié)同作用。有研究顯示ERCC1、Furin和PTEN均與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用有關(guān)，三者可能與細(xì)胞增殖相關(guān)〔15〕，因此三者的協(xié)同作用可能是通過(guò)血管生成作用及增殖作用聯(lián)系在一起的，但是其具體調(diào)節(jié)過(guò)程需要更多實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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