王妮娜，張坤峰 (廣東省深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院內分泌科，廣東 深圳 518105)

目前噻唑烷二酮類藥物(Thiazolidinediones，TZDs)作為胰島素增敏劑已廣泛應用于臨床，這類藥物具有改善胰島素抵抗，保護和維持胰島β細胞的功能。吡格列酮是目前臨床應用有效的噻唑烷二酮類藥物，近期研究表明吡格列酮同時具有改善血液脂質及脂蛋白的作用，在降血糖的同時，改善患者的脂質代謝紊亂，可進一步下降糖尿病心腦血管等慢性并發(fā)癥的發(fā)生率，故其仍有廣泛的臨床應用前景。但同時，越來越多的證據表明，TZDs可誘導骨質疏松發(fā)生，特別是在女性人群中。糖尿病狀態(tài)本身與骨轉換相關，隨病程延長，最終將導致骨量減少和骨質疏松。絕經后的女性糖尿病患者，由于雌激素水平的下降，骨密度下降更為明顯?；谏显V觀點，對糖尿病患者是否長期應用TZDs藥物出現一定爭議［1－3］。為此，選擇我院絕經后2型糖尿病女性患者進行了相關的臨床觀察及研究，通過分析吡格列酮治療前后骨密度及骨代謝指標的變化有探討TZDs的安全性?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取我院2012年5月～2013年5月期間就診的絕經后女性2型糖尿病患者65例。入選標準:①確診為2型糖尿病的絕經后女性糖尿病患者;②年齡50～70歲;③之前未服用過TZDs類藥物;④未使用過降鈣素及二磷酸鹽，未服用過皮質類固醇、抗癲癇藥、免疫抑制劑、雌激素、鈣劑、維生素D等影響鈣磷代謝的藥物;⑤除外心、肝、腎、肺的嚴重疾病及腫瘤患者，除外合并甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、庫興綜合征患者。凡符合標準者納入研究。對入選病例進行相關性指標配對、分組，對可能影響骨密度的因素諸如:肥胖、吸煙、血壓、血脂等進行平衡，分為治療組(TZDs組糖尿病基礎治療上加用吡格列酮15 mg/d)，對照組(據病情用口服降糖藥、胰島素治療)。

1.2 方法:觀察時間6個月:試驗開始前及結束時分別測定一次骨代謝指標，包括1型膠原羧基末端肽(CTX)、血清骨鈣素N端片段(N－MID)、骨堿性磷酸酶(B－ALP)、甲狀旁腺激素(PTH)。試驗前后各進行1次骨密度測定，骨密度檢測采用雙能X線法(DXA)(美國HOLOGIC(QDR－4000)型骨密度儀)。測定部位:腰椎(L1～4)、右髖、股骨頸、大粗隆。骨密度采用絕對值表示(g/cm3)。錄入患者試驗前后的骨密度及骨代謝指標，計算前后差值，將差值進行組間比較。試驗期間，每3個月測定雙手握力，了解骨痛、肌肉痙攣、生活能力、非暴力性骨折情況及藥物不良反應。

2 結果

試驗前TZDs組與對照組的骨代謝指標及骨密度值組間比較差異無統(tǒng)計學意義。試驗后，骨代謝指標方面:對照組試驗前后差異無統(tǒng)計學意義;TZDs組試驗后反應骨形成的主要指標血清骨鈣素 N端片段(N－MID)(17.25±4.38與14.35±5.80)、骨堿性磷酸酶(B－ALP)(21.59±5.31與15.43±6.02)，均有明顯下降，具有明顯的統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。反應骨吸收的指標1型膠原羧基末端肽(CTX)及甲狀旁腺激素(PTH)在兩組試驗前后差異均無統(tǒng)計學意義。骨密度方面:兩組患者試驗前后骨密度值均有不同程度的下降，提示隨著糖尿病程的增長，糖尿病患者的骨密度也有所下降;但對照組試驗前后的骨密度值下降幅度輕微，差異無統(tǒng)計學意義，TZDs組試驗后的各部位［腰椎(L1～4)、右髖、股骨頸、大粗?。莸墓敲芏戎递^試驗前均有明顯下降，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 試驗前后骨密度及骨代謝指標的變化(±s)

表1 試驗前后骨密度及骨代謝指標的變化(±s)

注:與試驗前比較，①P＜0.05

項目TZD組非TZD組試驗前 試驗后 試驗前 試驗后L1－4骨密度(g/cm3) 0.84±0.12 0.56±0.14①0.83±0.10 0.82±0.12右髖(g/cm3) 0.73±0.15 0.52±0.16① 0.72±0.14 0.69±0.15股骨頸(g/cm3) 0.63±0.11 0.50±0.22① 0.64±0.13 0.60±0.13大粗隆(g/cm3) 0.66±0.13 0.52±0.15① 0.65±0.11 0.60±0.15 CTX(ng/ml) 0.42±0.18 0.42±0.25 0.45±0.20 0.48±0.36 N－MID(ng/ml) 17.25±4.38 14.35±5.80① 16.47±5.20 18.70±4.83 B－ALP(μg/ml) 21.59±5.31 15.43±6.02① 21.74±4.97 21.43±5.76 PTH(Pmol/L) 42.13±13.69 42.11±12.95 40.88±12.52 40.25±11.90

3 討論

吡格列酮屬于噻唑烷二酮類藥物(TZDs)，是核轉錄因子過氧化物酶增殖體激活受體γ(PPAR－γ)的激動劑，臨床廣泛用于治療糖尿病。TZDs類藥物可誘導骨質疏松發(fā)生，在絕經后女性2型糖尿病患者中尤為明顯。

TZDs可作用于骨形成的各個階段，包括骨髓間質干細胞(MSCS)、成骨細胞、成熟成骨細胞。成骨細胞及脂肪細胞在骨髓中有共同的祖細胞即MSCS，兩者之間存在此消彼長的關系。PPAR－γ在脂肪形成中起重要作用，TZDs作為PPAR－γ激動劑，可減少MSCS向成骨細胞分化，代之以脂肪細胞形成。此外，Lin等的研究還表明［4］，TZDs降低成骨細胞鈣化結節(jié)數量和堿性磷酸酶活性，抑制成骨細胞分化，降低與骨形成相關的多種介質的表達，從而導致成骨細胞及骨細胞的凋亡增加，導致骨代謝失衡，最終導致小梁骨骨量及骨密度的下降。

對于骨吸收方面，大多數研究表明，TZDs抑制破骨細胞的形成，并對破骨細胞的功能起抑制作用。而Lazarenko等在動物試驗中發(fā)現［5］，TZDs對老齡小鼠骨形成無明顯影響，主要表現為破骨細胞數量和骨吸收的增加。故此，臨床上要求對應用此類藥物的老齡患者的骨轉化進行認真的評價。

此外TZDs除直接通過作用于成骨細胞、破骨細胞對骨骼系統(tǒng)產生影響外，還可通過下述途徑對骨骼系統(tǒng)發(fā)生間接作用:很多脂肪細胞因子可調節(jié)骨代謝，如瘦素、脂聯(lián)素可促進骨形成，TZDs通過激活脂肪細胞，減少脂肪細胞瘦素、脂聯(lián)素合成，從而減少骨形成。TZDs還可以減少循環(huán)中對骨形成有促進作用的胰島素水平，降低骨骼組織中胰島素樣生長因子1(IGF－1)表達，從而抑制骨形成。

糖尿病本身可通過多種途徑影響骨代謝。糖尿病患者的骨密度變化與病程成相關性。這與隨著病程延長，糖尿病患者胰島β細胞功能逐漸衰退，胰島素水平下降，且多合并大血管和微血管等慢性并發(fā)癥相關。胰島素缺乏可致骨基質成熟和轉換速率下降，骨基質分解和鈣鹽丟失，同時抑制成骨細胞合成骨鈣素，使骨吸收大于骨形成;同時胰島素還有促進1，25－(OH)2D3合成的作用，胰島素缺乏導致1，25－(OH)2D3合成減少，從而導致患者骨密度下降。在老年的女性糖尿病患者中，除了大多病程較長，胰島素分泌減少外，還存在雌激素水平的降低，而雌激素可通過多種機制抑制骨吸收。故老年女性糖尿病患者的骨密度本身較非糖尿病患者降低，骨折風險增高。

綜上所訴，TZDs通過抑制成骨細胞分化，誘導成骨細胞、骨細胞凋亡，增加骨流失;同時通過減少脂肪細胞瘦素、脂聯(lián)素合成，降低循環(huán)中胰島素水平，降低骨骼組織中IGF－1表達，從而進一步抑制骨形成，導致骨質疏松。在老年女性糖尿病患者中，由于胰島素本身的缺乏、雌激素水平的下降，TZDs對骨密度的影響更為明顯。研究也發(fā)現，在排除嚴重的肝腎疾病、甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、柯興氏病，平衡可能影響骨密度的因素后，使用吡格列酮15mg/天治療6個月，與對照組相比，TZDs組的骨密度有明顯下降(P＜0.05)，同時伴有反應骨形成的指標血清骨鈣素N端片段(N－MID)、骨堿性磷酸酶(B－ALP)均有明顯下降(P＜0.05)，具有明顯的統(tǒng)計學差異。反應骨吸收的指標1型膠原羧基末端肽(CTX)及甲狀旁腺激素(PTH)在兩組試驗前后均無統(tǒng)計學差異。

吡格列酮(5 mg/d)應用6個月，對絕經后女性糖尿病患者的腰椎、髖骨、股骨頸及大粗隆的骨密度均有影響，并伴有骨形成指標N－MID、B－ALP的下降。基于此，筆者建議對老年糖尿病患者，特別是絕經后女性糖尿病患者，TZDs的應用需謹慎，用藥前需對其發(fā)生骨質疏松及骨折的風險作認真的評估，對其骨轉換指標進行評價。

［1］Jeninga EH，Bugge A，Nielsen R，et al.Peroxisome proliferatora activated receptor gamma regulates expression of the antilipolytic G －protein－coupled receptor 81(GPR81/Gpr81)［J］.J Biol Chen，2009，284(39):26 385.

［2］Duarte VW，Ramos AM，Rezende LA，et al.Osteopenia:a bone disorder associated with diabetes mellitus［J］.Bone Miner Metab，2005，23(1):58.

［3］Sugden JA，Davies JI，Witham MD，et al.Vitamin D improves endothelial function in patients with Type 2 diabetes mellitws and low vitamin D levels［J］.Diabetes Med 2008，25(3):320.

［4］Lin TH，Yang RS，Tang CH，et al.PPAR gamma inhibits osteogenesis Via the down－regulation of the expression of Cox2 and No in rats［J］.Bone，2007，41(4):562.

［5］Lazarenko OP，Rzonca SO，Sava LJ，etal.Netoglitazone is a PPAR －gamma ligand with selective effects on bone and fat［J］.Bone，2006，38(1):74.