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        食管鱗癌中PTK6的表達(dá)水平及其臨床預(yù)后價值

        2014-09-12 12:47:30陳友芳黃志良溫浙盛
        實(shí)用癌癥雜志 2014年4期
        關(guān)鍵詞:鱗癌食管病理

        陳友芳 曹 訓(xùn) 黃志良 溫浙盛

        本次研究通過檢測食管鱗癌及癌旁正常組織中PTK6蛋白表達(dá)水平,進(jìn)而探索PTK6對食管鱗癌患者的臨床預(yù)后價值。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        收集中山大學(xué)腫瘤防治中心2000年10月至2007年4月期間行食管癌根治術(shù)、臨床病理學(xué)及隨訪資料完整的210例食管鱗癌患者資料及標(biāo)本,患者年齡32~80歲,中位年齡為57歲?;颊吲R床病理學(xué)資料詳見表1。將210例鱗癌組織標(biāo)本及160例癌旁正常食管黏膜標(biāo)本制備石蠟切片用于免疫組化檢測。

        1.2 主要試劑

        濃縮型鼠抗人PTK6多克隆抗體(AP7715a,San Diego,USA),購自美國Abgent公司,工作液濃度1∶400。采用EnVisionTM免疫組織化學(xué)方法。

        1.3 免疫組織化學(xué)結(jié)果判定

        免疫組化結(jié)果判定由2位主治醫(yī)師以上級別的病理醫(yī)師在不知道臨床病理資料的情況下對標(biāo)本染色進(jìn)行評估,不一致處協(xié)商或請第三方閱片,最終決定免疫組化結(jié)果。染色結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)免疫反應(yīng)積分[1]。

        1.4 隨訪方法

        所有患者隨訪時間截至2012年1月31日,中位隨訪時間56個月(3~134個月)。

        1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

        采用SPSS 13.0 for Windows統(tǒng)計學(xué)軟件。配對t檢驗(yàn)完成對比食管鱗癌與癌旁組織中PTK6 的IRS評分。χ2檢驗(yàn)分析PTK6表達(dá)水平與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性。生存曲線以Kaplan-Meier方法繪制,其間差異以Log-rank檢驗(yàn)計。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

        2 結(jié)果

        2.1 PTK6蛋白在食管組織中的表達(dá)

        食管鱗癌及癌旁正常食管組織中PTK6均在細(xì)胞質(zhì)著色,PTK6水平表達(dá)分別為49.5%,98.0%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

        2.2 PTK6蛋白水平與食管癌臨床病理特征的關(guān)系

        食管鱗癌組織中PTK6蛋白表達(dá)水平與患者年齡、性別、腫瘤位置、T分期、N分期及TNM分期無明顯相關(guān)(P>0.05),而與病理分級關(guān)系密切,見表1。

        表1 210例食管鱗癌患者PTK6表達(dá)水平與臨床病理學(xué)特征之間關(guān)系(例,%)

        2.3 PTK6表達(dá)水平及臨床病理學(xué)因素與預(yù)后的關(guān)系

        截止到最后隨訪時間,腫瘤相關(guān)性死亡事件發(fā)生119例,中位無瘤生存時間與總生存時間分別為54個月和62個月。1年、3年、5年及10年生存率分別為84%,57%,49% 和1%。PTK6蛋白表達(dá)水平與無瘤生存及總生存時間密切相關(guān),見表2,圖1。

        根據(jù)患者臨床病理因素分組進(jìn)行亞組分析,在T1-2分期(P<0.001,P=0.001),N1-3(P=0.036,P=0.028), TNM Ⅱ期(P=0.001,P=0.019),高分化病理分級G1、G2(P=0.018,P=0.036),中分化病理分級(P=0.009,P=0.039)中PTK6表達(dá)水平對預(yù)后均有影響,見表2。

        表2 PTK6 對食管鱗癌患者的預(yù)后價值

        注:1為Log-rank 檢驗(yàn);NR為not reached(未到達(dá))

        圖1 210例食管鱗癌患者總體生存曲線

        2.4 食管鱗癌患者預(yù)后相關(guān)因素分析

        對PTK6表達(dá)水平及臨床病理各因素行單因素分析,PTK6表達(dá)水平及N分期是影響食管鱗癌患者生存的危險因素,見表3。將單因素回歸模型中得出的與預(yù)后相關(guān)的因素帶入多因素回歸模型中,PTK6蛋白表達(dá)水平(DFS:P=0.002;OS:P=0.006)及N分期(DFS:P<0.001,OS:P<0.001)均為食管鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,見表4。

        表3 食管鱗癌患者預(yù)后相關(guān)因素的單因素分析

        注:1為年齡≤57vs年齡>57;2為男性vs女性;3為上段 vs中段vs下段;4為經(jīng)左胸vs經(jīng)胸/腹/頸聯(lián)合切口;5為高分化鱗癌vs中分化鱗癌vs低分化鱗癌;6為T1vs T2vs T3vs T4;7為N0vs N1-3;8為PTK6高表達(dá)vs PTK6低表達(dá)。HR為hazard ratio,風(fēng)險系數(shù);CI為confidence interval,95%置信區(qū)。

        表4 食管鱗癌患者預(yù)后相關(guān)因素多因素分析

        注:1為N0vs N1-3;2為PTK6高表達(dá)vs PTK6低表達(dá)。

        3 討論

        盡管外科技術(shù)和綜合治療方法的不斷發(fā)展,但食管鱗癌患者預(yù)后仍然沒有顯著改善,且相同TNM分期的不同患者,預(yù)后也迥然不同,此現(xiàn)象提示,TNM分期對于預(yù)測患者預(yù)后的價值并不充分。因此,食管鱗癌相關(guān)基因的探索,對于闡明腫瘤的發(fā)病機(jī)制,探索腫瘤的早期診斷,預(yù)測患者預(yù)后以制定最佳個體化治療方案有重要意義。

        酪氨酸蛋白激酶非受體型6號蛋白(protein tyrosine kinase 6,PTK6)是種細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的非受體酪氨酸激酶,參與調(diào)解細(xì)胞增殖、分化和凋亡,其表達(dá)失衡與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。有文獻(xiàn)顯示在不同細(xì)胞內(nèi)PTK6表現(xiàn)的功能完全不同[2-3]。一方面,PTK6激活EGFR、 p38 MARK and HGF/Met等信號通路,促進(jìn)腫瘤的形成、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[4-6],該功能與乳腺癌、卵巢癌及淋巴瘤的形成密切相關(guān)[7-9];另一方面,PTK6通過促進(jìn)Akt磷酸化從而抑制細(xì)胞的增殖,最終誘導(dǎo)消化系統(tǒng)上皮細(xì)胞凋亡[2-3,10-12]。

        本研究首次系統(tǒng)性地評估食管鱗癌及癌旁正常食管黏膜組織中PTK6蛋白表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)食管鱗癌PTK6表達(dá)水平明顯低于與癌旁正常食管黏膜組織,結(jié)果與口腔鱗狀細(xì)胞癌相近[13],PTK6表達(dá)可能對鱗癌的形成起到一種抑制作用。由于PTK6結(jié)構(gòu)上與Src家族激酶相似,僅缺乏十四烷?;@種特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使PTK6既可定位在細(xì)胞核也可定位在細(xì)胞質(zhì)[14],其中,在乳腺癌中定位于胞核,而在大腸癌中卻定位在胞質(zhì),但在前列腺癌及口腔鱗癌中,PTK6在胞核及胞質(zhì)中均有染色[13,15]。在食管鱗癌和癌旁正常食管組織PTK6蛋白均定位于胞質(zhì)。PTK6表達(dá)水平與患者食管鱗癌病理分級密切相關(guān)。Haegebarth等發(fā)現(xiàn)PTK6通過Akt及Wnt通路激活抑制腫瘤形成及分化信號通路[2],Ma等發(fā)現(xiàn)下調(diào)PTK6表達(dá)水平后能夠影響Akt/GSK3β/betactenin信號通路而最終導(dǎo)致食管黏膜細(xì)胞的癌變、分化甚至轉(zhuǎn)移[16]。但并未發(fā)現(xiàn)PTK6表達(dá)水平與食管鱗癌患者的年齡、性別、腫瘤位置、T分期、N分期及TNM分期相關(guān)。

        本研究顯示,腫瘤中PTK6表達(dá)水平及N分期均為食管鱗癌獨(dú)立預(yù)后因素。食管鱗癌中PTK6表達(dá)水平高者預(yù)后(包括總生存時間OS,無瘤生存時間DFS)較PTK6表達(dá)低者好。Ma等發(fā)現(xiàn)下調(diào)PTK6表達(dá),能增加Akt 和GSK3β磷酸化以減少胞核內(nèi)β-catenin,最終使食管鱗癌細(xì)胞增殖加速[16],并證實(shí)PTK6是食管鱗癌的抑癌基因,此結(jié)論也支持本次研究結(jié)果。

        通過本次研究,PTK6作為預(yù)測食管鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,有利于結(jié)合臨床、病理信息,篩選出輔助治療的受益人群,有利于對患者進(jìn)行最優(yōu)個體化治療方案的選擇,最終提高患者遠(yuǎn)期生存。

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