李軍,莊賀

(聊城中醫(yī)院，山東 聊城 252200)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并骨質(zhì)疏松癥是T2DM患者并發(fā)全身骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加、骨強(qiáng)度降低、易骨折的一種全身性骨代謝障礙性疾病，是T2DM患者長(zhǎng)期周身性疼痛和活動(dòng)障礙、致殘的重要原因,其具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率等特點(diǎn)，已嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量。因此，尋找一種有效的治療對(duì)改善T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者生活質(zhì)量有著重要意義。伊班膦酸鈉屬于第3代雙膦酸鹽類(lèi)中的一種，在膦酸鹽類(lèi)藥物中，其抑制骨重吸收能力最強(qiáng)、毒性最低。近年來(lái)，有研究者發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物除了具有降低膽固醇作用外，還具有促進(jìn)骨質(zhì)形成的作用[1]。本研究采用伊班膦酸鈉聯(lián)合辛伐他汀治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥，觀察患者骨代謝及骨密度(bone mineral density，BMD)的變化，探討其臨床療效及安全性，以期提供一種有效治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年1月至2012年12月我院收治住院的T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者115例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999年版)[2]：空腹血糖≥7.0mmol·L-1，餐后2h血糖≥11.1mmol·L-1；采用雙能X 線(xiàn)吸收測(cè)定法測(cè)BMD[3]：SD≤-2.5為骨質(zhì)疏松；男性患者<70歲，女性患者絕經(jīng)>10年。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并影響骨代謝的疾病如性腺、腎上腺、甲狀腺等；合并有影響鈣(Ca)和維生素D吸收的腎臟及腸道疾病；長(zhǎng)期服用其他影響骨代謝藥物；先天性和獲得性骨代謝障礙疾?。?型糖尿病。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組：觀察組58例，其中男13例，女45例；年齡58～83歲，平均(73.2±12.0)歲；體重指數(shù)(BMI)為21.7～26.9kg·m-2，平均(23.3±1.5)kg·m-2；空腹血糖(8.3±1.4)mmol·L-1；病程1.0～10.3年，平均(3.1±1.0)年。對(duì)照組57例，其中男11例，女46例；年齡59～85歲，平均(74.0±12.5)歲；BMI為21.1～27.2kg·m-2，平均(23.6±1.7)kg·m-2；空腹血糖(8.4±1.6)mmol·L-1;病程1.2～11.5年，平均(3.3±1.4)年。兩組患者性別、年齡、BMI等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組常規(guī)給予阿法迪三 0.5μg·次-1，1次·d-1；珍牡腎骨膠囊 0.63g·次-1，3次·d-1；伊班膦酸鈉注射液(商品名：艾本)首劑量2mg，此后均給予3mg，靜脈注射，每隔3個(gè)月注射1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用辛伐他汀，40mg·次-1，每晚口服。兩組均連續(xù)治療12個(gè)月后觀察療效。兩組患者均飲食控制，適度活動(dòng)，強(qiáng)化降糖治療，定期檢測(cè)血糖，均未用其他抗骨質(zhì)疏松藥物(為確保組間有可比性，飲食控制、體育鍛煉及降糖藥物治療在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前、治療12個(gè)月后血Ca、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、血清Ⅰ型膠原C末端肽(s- CTX)及血清抗酒石酸酸性磷酸酶- 5b(TRACP- 5b)、血清骨源性堿性磷酸酶(BAP)、血清骨鈣素(OC)及BMD的變化。

血Ca、P、ALP采用生化分析法測(cè)定，儀器采用BS- 200全自動(dòng)生化儀，購(gòu)自深圳邁瑞醫(yī)療器械有限公司。s- CTX及TRACP- 5b采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定，s- CTX、TRACP- 5b試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。血清BAP、OC用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定，儀器采用羅氏cobas e 411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。采用雙能X線(xiàn)吸收法測(cè)定患者腰椎L2～4及股骨粗隆、左側(cè)股骨頸、Ward三角區(qū)各點(diǎn)的BMD，儀器采用韓國(guó)昊美SPUS公司生產(chǎn)的骨密度儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清Ca、P、ALP、TRACP- 5b、s- CTX、BAP、OC變化情況

兩組患者治療前血清Ca、P、ALP、TRACP- 5b、s- CTX 、BAP、OC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療12個(gè)月后TRACP- 5b、s- CTX明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，BAP、OC水平則明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組 別時(shí)間nCa/mmol·L-1)P/mmol·L-1ALP/IU·L-1TRACP-5b/U·L-1s-CTX/ng·ml-1BAP/μg·L-1OC/ng·ml-1觀察組治療前582.20±0.381.35±0.2473.6±11.268.96±0.610.52±0.1712.38±3.696.62±1.33治療后582.22±0.351.36±0.2774.98±10.864.13±0.370.26±0.0921.45±4.3510.20±1.57對(duì)照組治療前572.21±0.421.34±0.2373.8±11.3075.47±10.730.51±0.1612.33±3.666.60±1.34治療后572.23±0.331.36±0.258.97±0.584.72±0.460.30±0.1118.56±4.399.15±1.52兩組治療后比較t值0.1580.0000.2537.5852.1363.5463.643P值0.87 1.000.80 0.000.030.000.00

2.2 兩組患者治療前后不同部位BMD變化情況

兩組患者治療前腰椎L2～4、股骨頸、股骨粗隆、Ward三角區(qū)BMD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療12個(gè)月后腰椎L2～4、股骨頸的BMD明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后不同部位BMD變化情況 g·cm-2

3 討 論

目前，T2DM并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論，其機(jī)制主要為：(1) 胰島素缺乏。胰島素可通過(guò)與成骨細(xì)胞膜上胰島素受體結(jié)合而刺激成骨細(xì)胞生成；可促使1，25羥基D3轉(zhuǎn)化為1，25二羥基D3，后者可促進(jìn)骨形成蛋白的產(chǎn)生，利于骨形成；可促進(jìn)成骨細(xì)胞合成骨膠原組織，利于成骨細(xì)胞黏附骨膠原蛋白，而T2DM由于胰島素缺乏使成骨細(xì)胞生成減少，OC降低，進(jìn)而使骨吸收大于骨生成[4]。(2) 高血糖。T2DM患者由于血糖增高易產(chǎn)生滲透性利尿，致使Ca、P排泄增加，誘發(fā)甲狀旁腺亢進(jìn)，甲狀旁腺激素分泌增加，導(dǎo)致溶骨增加、骨量減少；慢性高血糖增加了機(jī)體糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生并與其受體結(jié)合，從而增加破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨的吸收[5]；高血糖可降低抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子的合成與釋放，而胰島素樣生長(zhǎng)因子具有胰島素樣的活性，可刺激成骨細(xì)胞的復(fù)制和骨基質(zhì)的形成，因此其減少會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)目減少，骨形成降低[6]。(3) T2DM通常伴有脂代謝異常，使微血管粥樣化，直接影響骨骼系統(tǒng)微循環(huán)，骨骼新生血管供血不足導(dǎo)致骨形成減少。

s- CTX及TRACP- 5b、BAP、OC是骨代謝的生化指標(biāo)，可反映骨代謝或骨轉(zhuǎn)換的過(guò)程中成骨細(xì)胞形成新骨和破骨細(xì)胞吸收舊骨的狀態(tài)。通常認(rèn)為，s- CTX、TRACP- 5b與骨吸收的活躍相關(guān)，OC、BAP的升高與骨形成有關(guān)[7]。血清s- CTX是CTX在降解時(shí)產(chǎn)生的羧基末端肽鏈片段；TRACP- 5b是由破骨細(xì)胞分泌，兩者在血清中濃度增加反映骨質(zhì)轉(zhuǎn)換率升高[8]。OC為非特異性膠原蛋白，成骨細(xì)胞合成為主，其大部分在成熟過(guò)程中沉積于骨基質(zhì)，未沉積的OC則直接進(jìn)入血循環(huán)，骨基質(zhì)降解產(chǎn)生的OC也進(jìn)入血循環(huán)；BAP由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，兩者在血清中的濃度可反應(yīng)成骨細(xì)胞活性及骨形成情況。本研究嘗試通過(guò)觀察治療前后患者骨代謝生化指標(biāo)的改變來(lái)評(píng)估藥物的療效。

伊班膦酸鈉為第3代雙膦酸鹽，既可有效抑制破骨細(xì)胞活性，亦可加速破骨細(xì)胞凋亡，其抗骨吸收功效比為1∶10000[9],以往主要用于治療骨轉(zhuǎn)移或腫瘤引起的高鈣血癥。近年來(lái)，有學(xué)者用于治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松及糖皮質(zhì)激素引起的男性骨質(zhì)疏松，取得了較滿(mǎn)意的療效[10]。辛伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有降低血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的作用。除了降脂之外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀還可促進(jìn)骨質(zhì)疏松患者的骨形成，改善BMD，其作用機(jī)制可能為：辛伐他汀通過(guò)刺激骨形態(tài)發(fā)生蛋白- 2的mRNA基因表達(dá)誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而增加OC的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨形成[11]。本研究中，觀察組患者采用伊班膦酸鈉聯(lián)合辛伐他汀治療12個(gè)月后，血清s- CTX、TRACP- 5b水平明顯低于對(duì)照組患者，而血清OC、BAP則高于對(duì)照組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后腰椎L2～4及股骨頸BMD明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，提示伊班膦酸鈉聯(lián)合辛伐他汀治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥在抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的作用方面較單純使用伊班膦酸鈉具有一定的優(yōu)勢(shì)。由于糖尿病本身是一種全身性代謝性障礙疾病，該病繼發(fā)產(chǎn)生的多重并發(fā)癥如血脂異常、胰島素缺乏等均會(huì)影響骨代謝，而辛伐他汀具有降脂和促進(jìn)骨形成的雙重作用，這可能是伊班膦酸鈉聯(lián)合辛伐他汀療效優(yōu)于單純應(yīng)用伊班膦酸鈉的原因。

綜上所述，對(duì)T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的治療，伊班膦酸鈉聯(lián)合辛伐他汀的促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收、增加骨BMD的作用優(yōu)于單純伊班膦酸鈉。這也啟發(fā)我們，在防治T2DM合并骨質(zhì)疏松癥時(shí)，除了給予抑制骨吸收、促骨形成的藥物治療外還應(yīng)積極治療T2DM，控制影響骨代謝的危險(xiǎn)因素，如降血糖、改善胰島素缺乏和脂代謝異常等，如此方可進(jìn)一步提高臨床療效，降低該病的致殘率和病死率。

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